[신경약리] 신경퇴행성질환 약제 & 남용약물

신경퇴행성질환 약제는 파킨슨병과 치매 위주로 본다. 파킨슨병은 도파민(정확히는 levodopa) 팍팍 넣어서 치료하고, 치매는 4가지 기전으로 치료한다. 남용약물에서는 amphetamine을 주의한다.

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파킨슨병 치료제

- 경직, 느린 운동을 특징으로 하는 퇴행성 운동질환이다.- 납, 망간, vitD 결핍에 의해 유발되고 / 담배, 커피, 항염증제, 고요산혈증(hyperuricemia-통풍)에 의해 파킨슨병이 보호된다.  * vitB6(pyridoxine)은 levodopa 대사시켜 치료효과 감소시킨다. 즉 파킨슨병에 있어서, D는 있으면 좋고 B6는 안 좋다.

 

levodopa

- 도파민은 BBB를 못 뚫으니까 도파민 전구체인 레보도파를 투여한다.- 고작 1-3%만이 미변화체로 뇌로 이동한다.  * carpidopa를 같이 넣어주면 뇌로 가는 양이 증가한다. carbidoba는 말초조직에서 L-DOPA가 DOPA decarboxylase에 의해 대사되는 것(이렇게 dopamine으로 대사되면 거대해져서 BBB 못 뚫음)을 억제하므로 CNS 효과를 증가시킨다.- 질병 진행을 막지는 못한다. 늦출 뿐이다. 대증적 치료는 자제한다.- 음식으로 흡수가 저해되기 때문에 식사 1시간 전에 투여한다.- 도파민 전구체답게, 유해효과는 대체로 교감효과(GI 저하 disorder, 고혈압과 부정맥, 약한 체위성저혈압, 혼동 망상 환각 등 조현병 증상), 틱(punding) ~> 금기증은 정신질환자, 폐쇄각 녹내장, 심장병, 활동성 위궤양- 마오이(MAO_A inhibitor)를 같이 넣으면 monoamine inhibitor라서 dopamine 대사를 억제시킨다. 고혈압 위기가 초래된다.

 

dopamine receptor agonist

- 시냅스후 도파민 수용체에 직접 작용한다. 유해효과가 적고 1차 치료제로 사용한다.

- 브로모크립틴bromocriptine은 프로락틴이 너무 많이 나올 때 투여해서 도파민을 팍 올려버린다.

- 프라미펙쏠pramipexole은 경미한 파킨슨병에서 단독 효과가 있다.

- 로피니롤ropinirole도 경미한 파킨슨병에서 단독 효과가 있는데, 카페인마냥 CYP1A2에 의해 대사된다는 점이 특이하다.

 

MAOI

- 얘도 D 분해 막아서 효과를 늘린다.

- 셀레질린selegiline은 이름처럼 selective하고 비가역적으로 MAO_B 억제한다.

 

COMTi

- COMT는 Catecholamine-O-Methyl/Transferase로, 고양이 꼬리에 methyl기를 붙인다. 이걸 억제시키면 도파민 효과가 증가한다. -capone으로 끝난다.

- 유해효과로는 뜬금없이 설사가 있다.

- 정예군 levodopa와, DOPA decarboxylase를 막는 carbidopa와, 효과를 돕는 COMTi 중 entacapone 세 종류를 복합제로 만들면 stalevo가 된다. 

 

기타

- apomorphine은 유해작용으로 오심이 있다.

- amantadine은 항바이러스제에도 나왔었다. 말초 고양이 증가하고 NMDA glutamate receptor 길항제다.

- 항콜린제는 증상 개선에 효과가 있으나 부교감이니까 운동 저하에는 별 효과가 없다.

- 외과적으로는 고주파 심부뇌자극술이 있다.

- 파킨슨병, 정신병이 같이 오면 선택적세로토닌수용체억제제인 피마반세린pimavanserin을 투여한다.

- reserpine이나 도파민 수용체 길항제로 인해 발생하는 약물 유발성 파킨슨증은 약물 끊으면 곧 사라진다. 항콜린성 약제로 치료하면 된다.

 

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기타 운동질환

- 떨림(tremor) : phenobarbital은 쓰지 않는다. 술 마시면 소량 tremor 억제 효과가 있으나 합병증 있으니까 쓰지는 말자.

- 헌팅턴병 : 도파민이 너무 많은 것이다. reserpine 등 monoamine 고갈제, 도파민 수용체 길항제를 투여한다. (그러면 또 약물유발성 파킨슨증이 발병할 수 있음)

  * 틱 역시 도파민을 조져야 한다. 헌팅턴병 치료제에 더해 비정형 항정신병제, 일부 alpha2 receptor 효현제가 효과 있다.

- 근긴장이상(dystonia) : 국소적으로 botolinum toxin 투여 가능하다.

- 하지불안증후군 : 다리가 근질근질하다. 철결핍성빈혈(IDA)을 교정한다.

- 윌슨병 : 구리 대사가 이상해서 과잉 구리가 생긴다. 페니실라민penicillamine으로 과잉 구리를 제거한다.

 

치매

- 건망증과 치매 모두 기억을 못하지만, 치매는 누가 알려줘도 계속 모른다는 차이점이 있다.

- 고능한 ACh를 억제하는 놈을 억제해야 한다 ~> cholinesterase inhibitor 투여

- ACh 올리고, 나머지 glutamate, amyloid protein, tau protein은 모두 내려야 한다.

1. ACh 올리기 : anticholinesterase를 투여한다. tacrine, donepezil이 있다.

2. glutamate 내리기 : NMDAi를 투여한다. memantine이 있다.

3. amyloid beta protein 생성 억제하기 : BACE1i(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme inhibitor) 투여한다.

 

남용약물

용어

중독 : 정신이 약물을 찾아

의존 : 신체가 약물을 찾아

게임중독 = 정신이 게임을 찾는 것

내성 : 반복 투여 시에 효과 감소하는 것

금단(withdrawl) : 노출 중단하면 발생

 

중독

- 중독성 약물은 주로 mesolimbic dopamine system(VTA에서 애매핵, 아미그달라-편도체, 해마, 전전두엽)에 작용한다.

  * 지속적으로 도파민 유리한다.

- 분자표적은 GPCR(LSD, opioids, cannabinoids, GHB), ionotropic receptor과 channel, dopamine transporter(코카인, 암페타민, 엑스터시)이 있다. 얘들이 중독을 일으킨다.

1. D 직접 자극 : 니코틴(담배)

2. D 재흡수 억제 및 비소포성 유리 촉진 : amphetamine(히로뽕)

3. GABA 억제(=억제의 억제로 흥분) : opioids

- 유전력과 중독 상관관계 존재한다.

 

비중독성 남용약물

도파민을 건들지 않아 중독성은 없고, 지각이 변화한다.

- LSD는 비중독성이다.

 

opioids (아편류)

뮤(즐거움), 카파(불쾌), 델타 GPCR에 작용한다. (억제의 억제)

- 금단증후군은 금방 끝난다. ~> 그 후 재투여해도 중독 X

- 길항제는 날록쏜naloxone

  암기 : 아날(아편류 vs 날록쏜)

 

cannabinoids

- 시냅스 후에서 유리되어 전으로 가는 역행성 신호전달을 한다.

- 내인성은 높은 지질용해도를 가진다.

- 대표적으로 대마초에 포함된 THC가 있다. GABA 억제(=억제의 억제)하므로 흥분시킨다. 고용량 투여 시에 내가 내가 아닌 것 같은 이인증 유발한다.

- rimonabant가 CB1r 역효현제이긴 한데 자살 위험이 심해져서 안 쓴다.

 

GHB

- GABA 대사 과정에서 생성되는 찌꺼기다.

- sodium oxybate를 기면증(narcolepsy) 치료할 때 제한적으로 처방한다.

- 클럽약, 액체 엑스터시, 데이트 강간약 등 흉악한 별명이 있다.

 

환각제 (LSD, mescaline, psilocybin)

- 무서워보이는 이름과 달리 보상기전이 없어 중독되지 않는다.

- 진균에서 배운 ergot alkaloids가 많다.

- LSD는 유산 유발한다.

 

니코틴

- 중독성이 가장 강하다. 그래서 금연이 어렵고 재발이 빈번하다. ~> 한번에 끊기는 힘들어서 서방형 제제로 천천히 치료한다.

- 이름처럼 니코틴성 ACh 수용체의 선택적 효능제다.

- CYP2D6를 대사하던 특이한 항우울제 bupropion으로 치료한다.

 

amphetamine (히로뽕)

- VMAT(vesicle monoamine transporter) 억제해서 말 그대로 vesicle에서는 모노아민 유리가 감소하는데, non-vesicle에서 D가 팍팍 나와서 catecholamine, dopamine 농도 모두 증가한다.

- 신경독성은 없다.

 

기타

- benzodiazepines : 진정수면제인데 남용의 위험이 있다.

- 술 : 금단증후군이 있다. ~> 금단 치료를 위해 산화적 간대사 비율이 낮은 oxazepam, lorazepam 등 benzodiazepines 투여한다.

- ketamine : 전신마취제인데 고용량 투여 시에 신체이탈감(유체이탈) 있다. 중독성은 없다.

- 흡입제 : nitrate, ketone, hydrocarbons 등 본드 화학적 증기

- 코카인 : 흡연 가능하다. 전압의존성 Na+ channel 억제해서 AP 차단된다. 중추신경계에서는 dopamine 재흡수 차단해서 농도 증가하고, NET(norepinephrine)에 의한 교감신경계 활성 효과(장운동 저하로 식욕 감소, 고혈압과 빈맥, 불면) 있다.

- 엑스터시 : MDMA의 유도체다. 모두 암페타민의 자식들이다. 먹으면 SERT(serotonin transporter) 작용해서 친밀감 증가하는데 하루 지나면 오히려 세로토닌 고갈된다.

 

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아래는 그냥 읽어본다.

신경퇴행성 질환 약물 치료 브리핑

Executive Summary

본 브리핑은 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨병과 알츠하이머병의 약물 치료에 대한 핵심적인 내용을 종합적으로 요약한다.

파킨슨병은 기저핵의 도파민 결핍으로 인해 발생하는 진행성 운동 질환으로, 주요 증상으로는 경직, 운동 완만, 떨림, 자세 불안정 등이 있다. 치료의 핵심은 도파민 전구체인 레보도파를 사용하여 뇌의 도파민 수치를 높이는 것이다. 레보도파는 혈뇌장벽(BBB)을 통과하지 못하는 말초에서의 대사를 억제하기 위해 도파 탈탄산효소 억제제인 카르비도파와 병용 투여하는 것이 표준 요법이다. 이 외에도 도파민 수용체 효현제, 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 억제제, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제 등이 단독 혹은 보조 요법으로 사용되어 증상을 조절하고 레보도파 관련 합병증을 지연시킨다.

알츠하이머병은 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질 침착, 타우 단백질 축적, 그리고 콜린성 신경세포의 점진적 소실을 특징으로 하는 신경 질환으로, 점진적인 기억 및 인지 기능 저하를 유발한다. 현재의 치료는 증상 완화에 초점을 맞추고 있으며, 콜린에스테라제 억제제를 통해 아세틸콜린의 분해를 막아 콜린성 신경 활성을 높이거나, NMDA 수용체 길항제를 통해 글루타메이트에 의한 신경독성을 완화하는 전략을 사용한다. 아밀로이드 및 타우 단백질을 직접 표적으로 하는 신약 개발이 활발히 진행 중이나, 아직 임상적으로 뚜렷한 성공을 거둔 약물은 제한적이다.

파킨슨병(Parkinson's Disease)

개요 및 발병기전

파킨슨병은 경직(rigidity), 느린 운동(bradykinesia), 떨림(tremor), 불안정한 자세(postural instability)를 특징으로 하는 퇴행성 운동 질환이다. 질병이 진행되면서 인지 기능 저하가 동반될 수 있으며, 불안/우울증, 정신착란, 자율신경 기능 이상, 수면장애 등 다양한 비운동성 증상이 나타난다. 완치가 불가능한 진행성 질환으로, 약물 치료는 운동 관련 증상을 완화하고 삶의 질을 개선하며 질병의 진행 속도를 늦추는 것을 목표로 한다.

• 병태생리: 단백질 분해 장애로 인한 세포 내 알파-시누클레인(α-synuclein) 단백질 축적 및 응집, 산화적 손상, 미토콘드리아 손상, 염증 및 세포 사멸의 복합적인 과정이 관여한다.
• 유전적 요인: 약 10~15%는 유전적 이상과 관련이 있으며, 알파-시누클레인 유전자 변이(mutation or amplification)가 원인이 될 수 있다.
• 환경적 요인: 납, 망간, 비타민 D 결핍 등은 공격 인자로, 흡연, 커피, 항염증제, 고요산혈증(통풍) 등은 보호 인자로 알려져 있다.
• 신경화학적 변화: 핵심적인 변화는 기저핵(basal ganglia)의 흑질(substantia nigra)에서 도파민을 생성하는 신경세포가 소실되어 선조체(corpus striatum) 내 도파민 농도가 감소하는 것이다. 정상 뇌에서는 흑질에서 분비된 도파민이 선조체의 아세틸콜린 뉴런을 억제하여 균형을 이루지만, 파킨슨병에서는 도파민 감소로 인해 아세틸콜린의 상대적 활성이 증가하여 운동 장애가 발생한다.

상태	흑질 (Substantia Nigra)	선조체 (Corpus Striatum)	결과
정상 (Normal)	도파민 분비	도파민이 아세틸콜린을 억제	균형 잡힌 운동 조절
파킨슨증 (Parkinsonism)	도파민 분비 감소	도파민의 억제 기능 약화	운동 장애 발생

주요 치료 약물

레보도파 (Levodopa)

• 기전: 도파민 자체는 혈뇌장벽(BBB)을 통과할 수 없으므로, 그 전구체인 레보도파((-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine)를 투여한다. 레보도파는 L-아미노산 수송체(LAT)를 통해 뇌로 전달된 후, 뇌 내에서 탈탄산화(decarboxylation) 과정을 거쳐 도파민으로 전환되어 임상 효과를 나타낸다.
• 카르비도파(Carbidopa)와의 병용: 레보도파 단독 투여 시 약 1~3%만이 뇌로 전달되고 대부분은 말초 조직에서 도파민으로 전환되어 오심, 구토, 저혈압 등의 부작용을 유발한다. 말초에서 작용하는 도파 탈탄산효소 억제제(Dopa decarboxylase inhibitor)인 카르비도파와 병용 투여하면, 레보도파의 말초 대사가 억제되어 뇌로 전달되는 양이 약 10%로 증가한다. 이는 레보도파의 임상 효과를 증대시키고 반감기를 연장하며 말초 부작용을 감소시킨다.
  • 레보도파 단독 투여: 투여량의 70%가 위장관에서, 27-29%가 말초 조직에서 대사됨.
  • 카르비도파 병용 투여: 위장관 대사 40%, 말초 조직 대사 50%로 감소하며 뇌 전달률 증가.
• 임상적 활용: 파킨슨증 증상 개선에 가장 효과적인 약물로, 특히 치료 초기 몇 년간 좋은 반응을 보인다. 그러나 시간이 지나면서 신경세포 소실이 진행됨에 따라 약물 반응이 감소하며, 투여 34년 후에는 효과가 소실될 수 있다. 질병의 진행을 막지는 못하지만 늦출 수 있으며, 초기 사용 시 사망률을 감소시킨다. 음식(특히 단백질)에 의해 흡수가 저해되므로 식전 3060분 전에 복용한다.
• 유해 효과:
  • 위장관계: 식욕부진, 오심, 구토
  • 심혈관계: 체위성 저혈압, 고혈압, 부정맥 (말초 카테콜아민 증가와 연관)
  • 행동 장애: 우울증, 불안, 혼동, 망상, 환각 등. 비정형 항정신병약제로 조절할 수 있다. 도파민 약물의 강박적 과량 사용을 특징으로 하는 '도파민 조절부전 증후군(Dopamine dysregulation syndrome)'이 나타날 수 있다.
  • 운동 이상증: 장기 사용 시 무도병성 아데토시스(느린 비틀림 운동)와 같은 비자발적 운동이 나타날 수 있다.
  • 기타: 동공 확대(급성 녹내장 위험), 통풍 악화, 소변/침 등이 갈색으로 변색.
• 약물 상호작용 및 금기:
  • 비타민 B6(Pyridoxine)은 레보도파의 말초 대사를 촉진하여 효과를 감소시킨다.
  • MAO-A 억제제와 병용 시 고혈압 위기를 초래할 수 있다.
  • 정신질환자, 폐쇄각 녹내장 환자, 활동성 위궤양 환자에게는 금기 또는 주의가 필요하다.

도파민 수용체 효현제 (Dopamine Receptor Agonists)

• 기전: 시냅스 후 도파민 수용체에 직접 작용하여 도파민 효과를 나타낸다. 효소에 의한 활성화가 불필요하고, BBB 통과를 위한 경쟁이 없으며, 특정 수용체에 선택적으로 작용하여 레보도파보다 유해 효과가 적을 수 있다.
• 임상적 활용: 파킨슨병의 1차 치료제로 중요하며, 레보도파 장기 투여 시 발생하는 반응 변동이나 운동 이상증의 빈도를 감소시킨다.
• 약물 예시:
  • 프라미펙솔 (Pramipexole): D3 수용체에 선택적 친화성을 가지며, 경미한 파킨슨병에 단독으로 효과적이다.
  • 로피니롤 (Ropinirole): 선택적 D2 수용체 효현제로, 프라미펙솔과 유사하게 사용된다. CYP1A2에 의해 대사된다.
  • 로티고틴 (Rotigotine): 피부 패치를 통해 투여되며, 지속적인 도파민 수용체 자극이 가능하다.
  • 브로모크립틴 (Bromocriptine): D2 효현제. 현재는 파킨슨병 치료제로 비선호.
  • 페르골리드 (Pergolide): D1, D2 효현제. 판막성 심장병 발생 위험으로 미국에서 사용되지 않음.
• 유해 효과: 레보도파와 유사하나, 혼동, 환각, 망상 등 정신과적 부작용과 충동조절장애가 더 흔하고 심각하게 나타날 수 있다. 체위성 저혈압, 말초 부종 등도 발생한다.

모노아민 산화효소 B (MAO-B) 억제제

• 기전: 뇌에서 도파민을 선택적으로 대사하는 효소인 MAO-B를 억제하여 도파민의 분해를 막고 농도를 높인다.
• 약물 예시:
  • 셀레길린 (Selegiline): 비가역적 MAO-B 억제제. 레보도파의 효과를 증가 및 연장시키는 보조 치료제로 사용된다.
  • 라사길린 (Rasagiline): 셀레길린보다 더 강력한 MAO 억제제. 경미한 파킨슨병 환자의 초기 치료제로 사용 가능하다.
  • 사피나미드 (Safinamide): 레보도파/카르비도파 복용 환자의 약물 반응 변동성을 감소시킨다.
• 유해 효과 및 상호작용: 레보도파의 운동 이상증, 정신 증상 등 유해 반응을 증가시킬 수 있다. 트라마돌, 일부 항우울제(SSRI, SNRI) 등과 병용 시 주의가 필요하다.

카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제

• 기전: 말초에서 레보도파를 3-O-메틸도파(3-OMD)로 전환시켜 비활성화하는 효소인 COMT를 억제한다. 이를 통해 레보도파의 대사를 늦추고 작용 시간을 연장시킨다.
• 약물 예시: 톨카폰(Tolcapone), 엔타카폰(Entacapone).
• 유해 효과: 레보도파 농도 증가와 관련하여 운동 이상, 구역, 혼동 등이 나타날 수 있다. 설사, 복통, 오렌지색 소변 등이 가능하며, 톨카폰은 간독성(hepatotoxicity) 위험이 있다.
• 복합제: **스탈레보(Stalevo)**는 레보도파, 카르비도파, 엔타카폰을 하나로 합친 약물로 복용 편의성을 높였다.

기타 약물

• 아만타딘 (Amantadine): 원래 항바이러스제이나 약한 항파킨슨 작용이 있다. 도파민의 합성/유리/재흡수를 조절하고 NMDA 글루타메이트 수용체를 길항하는 것으로 추정된다. 특히 레보도파로 유발된 운동 이상증 감소에 효과가 있다.
• 항콜린성 약물 (Antimuscarinic Agents): 떨림과 경직 개선에 효과가 있으나, 운동 완만에는 효과가 적다. 구강 마름, 변비, 소변 정체 등 부작용이 있다.

파킨슨병 치료의 종합적 접근

• 외과적 치료: 약물 치료에 반응하지 않는 경우, 고주파 심부뇌자극술(DBS)을 통해 약물 용량을 줄이고 증상을 조절할 수 있다.
• 신경보호적 치료: 항산화제, 항염증제 등 잠재적 신경보호 약제가 연구되고 있으나 아직 유의한 효능이 증명된 약제는 없다.
• 유전자 치료: 바이러스 벡터를 이용해 GABA 합성 촉진 유전자(GAD) 등을 뇌 특정 부위에 주입하는 연구가 진행 중이다.
• 비운동성 증상 치료: 인지 기능 향상을 위해 리바스티그민, 정신병 증상 치료를 위해 비정형 항정신병약제 등을 사용한다.
• 일반적 고려사항: 약물 효과는 시간에 따라 감소하며 완치는 불가능하다. 물리치료, 식이 단백질 섭취 조절이 중요하다.

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알츠하이머병(Alzheimer's Disease)

개요 및 병리학

알츠하이머병은 기억 손상, 건망 및 인지 기능의 장애가 점진적으로 진행되는 가장 흔한 형태의 치매이다. 건망증은 힌트를 주면 기억을 되살릴 수 있는 반면, 치매는 힌트를 주어도 인지하지 못하는 차이가 있다.

• 주요 병리학적 변화:
  1. 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드 침착: 뇌 피질에 Aβ 단백질이 비정상적으로 침착되어 아밀로이드 플라크(amyloid plaques)를 형성한다.
  2. 타우 단백질 축적: 신경세포 내부에 타우 단백질이 과인산화되어 신경원섬유엉킴(neurofibrillary tangles)을 형성하고 미세소관을 불안정하게 만들어 신경세포 손상을 유발한다.
  3. 콜린성 신경세포 소실: 기억과 학습에 중요한 콜린성 신경세포가 점진적으로 손실되어 아세틸콜린 합성 효소(choline acetyltransferase)의 활성이 현저히 감소한다.

약물 치료 전략

현재 치료는 증상 조절에 초점을 맞추고 있으며, 주요 전략은 다음과 같다: (1) 아세틸콜린 기능 강화, (2) 글루타메이트 신경독성 억제, (3) 아밀로이드 및 타우 병리 기전 조절.

치료법	기전 및 설명
콜린에스테라제 억제제	아세틸콜린 분해효소를 억제하여 시냅스 내 아세틸콜린 농도를 높여 콜린성 활성을 증가시킨다.
NMDA 글루타메이트 길항제	글루타메이트의 과도한 자극으로 인한 신경 흥분독성(excitotoxicity)을 억제한다.
항아밀로이드 항체/백신	아밀로이드 플라크를 제거하거나 생성을 억제하는 것을 목표로 한다. 임상 시험 중이다.
아밀로이드 β 합성 억제제	아밀로이드 전구 단백질을 절단하는 효소(예: BACE1)를 억제하여 Aβ 생성을 줄인다.
미세소관 안정제	타우 단백질의 축적을 억제하여 신경세포 손상을 막는다.

주요 약제

1. 콜린에스테라제 억제제 (Cholinesterase Inhibitors): 아세틸콜린의 분해를 막아 인지 기능 저하를 늦춘다.
   • 예: 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine)
2. NMDA 수용체 길항제 (NMDA Receptor Antagonist): 글루타메이트의 신경독성 효과를 억제한다.
   • 예: 메만틴(Memantine)
3. 개발 중인 약제:
   • 항아밀로이드 항체: 솔라네주맙(Solanezumab), 바피네우주맙(Bapineuzumab) 등은 임상에서 뚜렷한 효과를 보이지 못했다.
   • BACE1 억제제: 베루베세스타트(Verubecestat) 등.
   • 미세소관 안정제: 에포틸론-D(Epothilone-D) 등.

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기타 운동 질환

다양한 운동 질환의 치료는 주로 원인 교정 및 증상 조절에 초점을 맞춘다.

• 떨림(Tremor): 프로프라놀롤(Propranolol)과 같은 베타 차단제가 주로 사용된다.
• 헌팅턴병(Huntington's Disease): 진행성 무도병과 치매가 특징. 도파민 기능을 억제하는 약물(예: 레세르핀, 할로페리돌)로 무도병을 치료한다.
• 틱(Tics) 및 뚜렛 증후군: 도파민 수용체 길항제(예: 할로페리돌, 리스페리돈)나 알파-2 수용체 효현제(예: 클로니딘)를 사용한다.
• 하지불안증후군(Restless Legs Syndrome): 철분 결핍 교정, 도파민 수용체 효현제, 레보도파 등으로 치료한다.
• 윌슨병(Wilson's Disease): 구리 대사 이상 질환. 페니실라민(Penicillamine)과 같은 구리 킬레이트제를 사용하여 체내 과잉 구리를 제거한다.
• 약물 유발성 운동 이상: 원인 약물을 중단하는 것이 우선이다.
  • 약물 유발성 파킨슨증: 항정신병약제(예: 할로페리돌), 메토클로프라마이드 등에 의해 발생하며, 항콜린성 약물로 치료한다.
  • 지연성 이상운동증(Tardive Dyskinesia): VMAT2 억제제(예: 발베나진)를 사용한다.
  • 신경이완제 악성 증후군(NMS): 단트롤렌(Dantrolene), 도파민 수용체 효현제 등으로 치료한다.

남용 약물에 대한 약리학적 브리핑

핵심 요약

본 문서는 남용 약물의 약리학적 기전, 중독의 신경생물학적 기반, 그리고 치료 원칙에 대한 포괄적인 분석을 제공한다. 모든 중독성 약물은 공통적으로 뇌의 핵심 보상 회로인 **중뇌변연계 도파민 시스템(mesolimbic dopamine system)**을 활성화시켜 강렬한 쾌감과 강화를 유도한다는 핵심 원리를 공유한다.

약물들은 작용하는 분자 표적에 따라 크게 세 가지 범주로 분류된다: 1) G 단백질 연결 수용체(GPCR) 작용제, 2) 이온성 수용체 또는 채널 작용제, 3) 도파민 수송체 작용제. 이러한 약물들은 각기 다른 세포 내 기전—도파민 신경세포의 직접 자극, 도파민 재흡수 억제, 또는 GABA성 억제 신경세포의 억제를 통한 탈억제(disinhibition)—을 통해 궁극적으로 시냅스 내 도파민 수치를 증가시킨다.

약물의 반복적 사용은 효과가 감소하는 내성(tolerance) 현상과 약물 중단 시 고통스러운 증상이 나타나는 **금단 증후군(withdrawal syndrome)**을 유발하며, 이는 만성적이고 재발 가능성이 높은 질병인 **중독(addiction)**으로 이어진다. 반면, LSD와 같은 일부 환각제는 지각을 왜곡하지만 보상 회로를 직접 자극하지 않아 중독을 유발하지 않는다는 점에서 뚜렷한 차이를 보인다. 중독 치료는 금단 증상 관리, 대체 요법, 길항제 투여, 갈망 감소 등 다각적인 약물학적 접근과 정신사회적 치료를 병행하는 것을 목표로 한다.

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I. 중독의 기본 개념 및 신경생물학

1. 의존과 중독의 정의

• 의존(Dependence): 약물에 대한 신체적 적응 상태로, 인체가 약물을 지속적으로 찾게 되는 현상을 의미한다.
• 중독(Addiction): 약물에 대한 정신적 갈망 상태로, 강박적으로 약물을 추구하고 사용하게 되는 현상을 의미한다.

2. 중독성 약물의 공통적 특징

• 강렬한 쾌감 및 보상: 모든 중독성 약물은 쾌감과 보상 감각을 유도한다.
• 내성(Tolerance): 반복적으로 투여 시 약물의 효과가 점차 감소하여 동일한 효과를 얻기 위해 더 많은 용량이 필요해지는 현상이다.
• 금단 증후군(Withdrawal Syndrome): 약물 투여를 갑자기 중단할 경우 발생하는 다양한 신체적, 정신적 증상을 포함한다.

3. 핵심 신경회로: 중뇌변연계 도파민 시스템

남용 약물의 약리학을 이해하기 위한 핵심은 이들 약물이 작용하는 뇌의 표적과 기전을 파악하는 것이다.

• 주요 표적: 중독성 약물의 주요 표적은 **중뇌변연계 도파민 시스템(mesolimbic dopamine system)**이다.
• 경로: 이 시스템은 복측피개영역(Ventral Tegmental Area, VTA)에서 시작하여 측좌핵(Nucleus Accumbens, NAc), 편도체(Amygdala), 해마(Hippocampus), 전전두엽 피질(Prefrontal Cortex)로 투사된다.
• 기능: VTA에서 투사되는 신경세포의 대부분은 보상 과정에서 중심적인 역할을 담당하는 신경전달물질인 도파민을 생산한다.
• 도파민 가설: 중뇌변연계의 도파민은 '기대치'와 '실제 보상' 간의 차이를 암호화하여 강력한 학습 신호를 형성함으로써 중독의 핵심적인 역할을 수행한다. 중독성 약물은 자연적 보상이 기대될 때에도 지속적으로 도파민을 유리시킨다.

II. 남용 약물의 분자 표적 및 작용 기전 분류

남용 약물은 작용하는 분자 표적에 따라 크게 세 가지 그룹으로 나뉘며, 이들은 궁극적으로 도파민 수치를 증가시키는 세 가지 다른 세포 내 기전과 연관된다.

1. 분자 표적에 따른 분류

1. G 단백질 연결 수용체(GPCR) 작용 약물: 아편류(Opioids), 칸나비노이드(Cannabinoids), GHB, LSD, 메스칼린, 실로시빈
2. 이온성 수용체 또는 채널 작용 약물: 니코틴, 알코올, 벤조디아제핀, 펜시클리딘(PCP), 케타민
3. 생체 아민 수송체 작용 약물: 코카인, 암페타민, 엑스터시(MDMA)

2. 약물 분류별 상세 정보

약물명	주요 분자 표적	약리 작용	도파민(DA) 뉴런에 대한 효과
GPCR 활성 약물
아편류(Opioids)	μOR (Gi)	효능제(Agonist)	탈억제(Disinhibition)
칸나비노이드(Cannabinoids)	CB1R (Gi)	효능제(Agonist)	탈억제(Disinhibition)
감마-하이드록시뷰티르산(GHB)	GABABR (Gi)	약한 효능제(Weak agonist)	탈억제(Disinhibition)
LSD, 메스칼린, 실로시빈	5-HT2AR (Gq)	부분 효능제(Partial agonist)	—
이온성 수용체/채널 결합 약물
니코틴(Nicotine)	nAChR (α4β2)	효능제(Agonist)	흥분(Excitation)
알코올(Alcohol)	GABAA R, 5-HT3 R, nAChR, NMDAR, Kir3 channels		흥분, 탈억제(?)
벤조디아제핀(Benzodiazepines)	GABAA R	양성 조절제(Positive modulator)	탈억제(Disinhibition)
펜시클리딘, 케타민	NMDAR	길항제(Antagonist)	—
생체 아민 수송체 결합 약물
코카인(Cocaine)	DAT, SERT, NET	억제제(Inhibitor)	DA 흡수 차단
암페타민(Amphetamine)	DAT, NET, SERT, VMAT	역수송(Reverses transport)	DA 흡수 차단, 시냅스 고갈
엑스터시(Ecstasy)	SERT > DAT, NET	역수송(Reverses transport)	DA 흡수 차단, 시냅스 고갈

3. 세포 내 작용 기전에 따른 분류

1. 도파민 신경세포 직접 자극: 니코틴
2. 도파민 재흡수 억제 및 비소포성 유리 촉진: 코카인, 암페타민
3. GABA 신경세포 억제를 통한 탈억제: 아편류, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, GHB

III. 주요 약물군별 상세 분석

A. 아편류 (Opioids)

• 기전: VTA 내 GABA성 억제 중간뉴런에 위치한 μ-아편유사체 수용체(μ-opioid receptor)를 활성화하여 이들 뉴런을 억제하고, 결과적으로 도파민 신경세포를 탈억제(disinhibition)시킨다.
• 효과: μ-수용체 효능제는 강력한 쾌감을 유발한다. (반면, κ-수용체 효능제는 불쾌감을 유발)
• 특징: 강력한 내성과 의존을 유도하며, 금단 증후군(구역, 근육통, 동공 확대, 설사 등)이 매우 심하다.
• 예시: 모르핀, 헤로인, 코데인, 옥시코돈
• 치료: 길항제인 **날록손(Naloxone)**을 투여하거나, 헤로인과 같은 단기 작용 약물을 **메타돈(Methadone)**과 같은 장기 작용 약물로 대체하는 요법을 사용한다.

B. 칸나비노이드 (Cannabinoids)

• 기전: 대마초의 주성분인 THC가 VTA 내 GABA성 뉴런의 시냅스 전 CB1 수용체에 결합하여 GABA 유리를 억제함으로써 도파민 신경세포를 탈억제시킨다.
• 효과: 쾌감, 이완, 시간 감각 변화, 기억 장애 등을 유발한다. 식욕 증가, 만성 통증 감소 등의 효과로 의료적 목적으로도 사용된다.
• 특징: 만성적 노출 시 의존 및 금단 증후군(불안, 과민함, 불면증)을 유발할 수 있다.

C. 감마-하이드록시뷰티르산 (GHB)

• 기전: 일반적인 약물 농도에서는 도파민 신경세포보다 GHB에 더 민감한 GABA 신경세포를 우선적으로 억제하여 강화 효과와 중독성을 유발한다. 고용량에서는 도파민 신경세포도 억제하여 항갈망제로 사용될 수 있다.
• 특징: '클럽 약물', '데이트 강간 약물' 등의 별명으로 불린다. 안전역이 좁고 중독 잠재력이 있다.

D. 니코틴 (Nicotine)

• 기전: VTA의 도파민 신경세포에 직접 발현된 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)에 선택적 효능제로 작용하여 도파민 유리를 직접 촉진한다.
• 특징: 모든 중독성 물질 중 가장 강력하고 엄청난 중독을 유발한다. 금단 증상은 아편류에 비해 경미하지만 재발이 매우 빈번하다.
• 치료: 서방형 니코틴 제제 또는 바레니클린(Varenicline)과 같은 부분 효능제를 사용하며, 행동치료법과 병행할 때 가장 효과적이다.

E. 벤조디아제핀 및 알코올 (Benzodiazepines & Alcohol)

• 벤조디아제핀: GABAA 수용체의 양성 조절제로 작용하여 VTA 내 도파민 신경세포의 탈억제를 유발한다. 의존이 흔하며, 금단 증후군으로 과민성, 불면, 발작 등이 나타날 수 있다.
• 알코올: GABAA, NMDA, 5-HT3 등 여러 수용체에 복합적으로 작용한다. 금단 증상은 떨림에서 시작하여 환각, 발작, 섬망으로 악화될 수 있다. 금단 치료에는 옥사제팜(Oxazepam), 로라제팜(Lorazepam) 등 벤조디아제핀이 사용된다.

F. 코카인 (Cocaine)

• 기전: 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 수송체를 차단하여 이들 신경전달물질의 재흡수를 막는다. 시냅스 내 도파민 농도 증가는 보상 효과를, 노르에피네프린 농도 증가는 교감신경계 활성화(고혈압, 빈맥 등)를 유발한다.
• 특징: 매우 강한 중독성을 지니며 심혈관계 합병증(심근경색, 뇌졸중) 위험을 크게 증가시킨다.

G. 암페타민 계열 (Amphetamines)

• 기전: 코카인과 달리, 세포막의 도파민 수송체(DAT)의 작용을 역전시키고 소포체 모노아민 수송체(VMAT)를 억제하여 시냅스로 도파민의 비소포성 유리를 폭발적으로 촉진한다.
• 메스암페타민(히로뽕): 각성, 쾌감, 초조 등을 유발하며 만성 남용 시 내성이 발생한다.
• 엑스터시(MDMA): 암페타민과 유사한 기전을 가지나, 특히 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 친화력이 높아 세포 외 세로토닌 농도를 급격히 증가시킨다. 이는 친밀감, 감정이입 증가 효과를 나타내지만, 반복 투여 시 영구적인 세로토닌 고갈 및 신경독성을 초래할 수 있다.

IV. 비중독성 지각 변화 약물

1. 환각제 및 해리성 마취제

• 특징: 중독을 유발하는 다른 약물들과 달리 중뇌변연계 도파민 시스템을 활성화하지 않아 보상이나 쾌감을 유발하지 않는다. 따라서 의존이나 중독을 일으키지 않는다. 이들 약물의 주요 표적은 피질 및 시상 회로이다.
• LSD: 전전두엽 피질의 세로토닌 5-HT2A 수용체를 활성화하여 지각 왜곡, 환각 등을 유발한다. 반복 노출 시 빠른 내성(tachyphylaxis)을 보인다.
• 케타민 및 펜시클리딘(PCP): NMDA 글루타메이트 수용체에 대한 사용 의존적 길항제로 작용한다. 신체 이탈감, 임사체험과 같은 해리 증상을 유발하며, 만성 노출 시 조현병 유사 정신병을 유발할 수 있다. 케타민 정맥주사는 신속한 항우울 효과를 보인다.

V. 중독의 약리학적 현상 및 치료 원칙

1. 내성과 금단의 기전

• 내성(Tolerance): 약물 효과가 감소하는 현상. 예를 들어 아편류의 경우, μ-아편유사체 수용체의 탈감작(desensitization) 및 내재화(internalization)가 주요 기전으로 작용한다.
• 금단(Withdrawal): 약물 중단 시 나타나는 반동 현상. 아편류 중단 시 adenylyl cyclase 효소계의 역적응으로 인해 cAMP가 과다 생성되는 것이 분자적 기전이다.

2. 중독의 본질과 취약성

• 만성적, 재발성 질환: 중독은 강박적인 약물 추구 행동을 특징으로 하는 난치성 질병이며, 성공적으로 약을 끊은 후에도 스트레스, 약물, 특정 맥락에 의해 재발 위험이 높다.
• 개인차: 중독에 대한 취약성은 개인 간 차이가 크며, 유전력과 강한 상관관계가 있다. 후성유전학(epigenetics) 또한 취약성의 결정인자로 기여한다.

3. 치료 전략

중독을 완치하는 단일 약물치료는 없으나, 질병의 모든 단계에서 약물치료는 유용하다.

• 금단 증상 완화: 금단 증후군을 경감시키는 것을 목표로 한다. 벤조디아제핀(알코올 금단)이나 장기 작용형 아편류(아편류 금단)를 서서히 줄여나간다.
• 대체 요법 (Replacement Therapy): 헤로인을 메타돈으로, 흡연을 니코틴 패치로 대체하는 것처럼, 불법적이고 해로운 약물을 합법적이고 덜 해로운 서방형 제제로 대체한다.
• 길항제 요법 (Antagonist Therapy): 약물이 수용체에 결합하는 것을 차단한다. 아편류에 대한 날록손(Naloxone)이 대표적이다.
• 갈망 감소 약물: GABAB 수용체 효능제인 바클로펜(Baclofen) 등이 VTA 내 도파민 신경세포를 억제하여 갈망을 감소시키는 것으로 보고되었다.