[신경약리] 전신마취제 & 국소마취제

이 부분은 총론 위주로 알아둔다.

- 전신마취제는 흡입마취제와 정맥마취제가 있다. 국소마취제는 lidocaine과 친구들이다.

- 전신마취제에서 에토미데이트(etomidate)를 유의한다. (에토 히로부미 전신마취 시켜야 한다고 암기했었음) 벤조디아제핀(-졸람, -제팜) 길항제는 플루마쩨닐(flumazenil)이다. alpha2 receptor는 NE 억제하는 브레이크 작용을 한다. (알파2남 dex)

- 전신마취제는 온갖 채널을 조지고, 국소마취제는 주로 Na+ 채널을 선택적으로 조진다.

 

전신마취제

- 다양한 이온채널에 작용하여 의기진자골(의식 소실, 기억 상실, 진통, 자율신경반사 억제, 골격근 이완) 효과가 있다.

- 휘발성(halothane, -flurane) 마취제와 기체 마취제(상온에서 기체 ~> 낮은 끓는점 ~> 높은 증기압)로 구분된다.

  * 휘발성 마취제는 F를 많이 포함한다.

 

흡입마취제

휘발성 : halothane과 -flurane 친구들

기체 : NO, xenon

- Halothane은 제거 과정에서 40% 이상 대사된다.

- 조직용해도가 낮아야 빨리 회복된다.

- 뇌 대사활성 감소, 뇌혈류 감소시킨다. 마취의 단계에 따라 무통증~>흥분~>외과적 마취~>연수억제 순서로 오른다.

  * 무통증의 다음 단계가 흥분임에 주의

- 심근수축 억제(심박출량 감소), 기관지 확장(빠르고 얕은 쌕쌕거리는 호흡 ~> 이산화탄소 분압 증가 ~> 기계환기로 극복), 사구체여과율 감소로 신장 소변량 감소 효과가 있다. 순서대로 부교감 교감 교감 효과다.

- NO의 특징적인 혈액독성 : megalo/blastic anemia(거대모세포성 빈혈)

- 흡입마취제의 급성 독성으로 악성고열증이 있다. 사망까지 갈 수 있다. 단트롤렌dantrolene으로 치료한다.

 

폐포-혈액-CNS로의 분배

- 흡입농도(밖)를 증가시키면 폐포농도(안)도 증가한다. F_A/F_I는 1에 가까워져야 하는데 이 시간 t가 중요하다.

- 폐포환기(빨리 많이 숨쉬게 하기) 시키기도 한다. 이 경우 혈액 용해도가 높은 흡입마취제의 폐포농도/흡입농도 비율이 빨리 오른다.

- 폐포에서 폐 모세혈관으로 이동은 혈액:기체 분배계수가 결정한다.

- 혈액:기체 분배계수가 클수록 폐로 들어간 약제가 혈액으로 슝슝 빠져서 t가 증가한다.

- 심박출량이 증가해도 폐혈류량 증가해서 t가 증가한다. 그러나 전신 분포가 고르게 된다.

- halothane과 NO를 비교하면 할로딴이 혈액:기체 분배계수가 크므로 느리게 작용한다. 하지만 MAC(minimum alveolar concentration, MIC 같은 개념)가 작아서 강력하다.

- 마취제의 동정맥 간 농도경사는 관류량 높은 조직(간, 심장)에 의해 좌우된다.

- 혈액용해도 높은 약제는 혈액에만 붙어있어서 뇌로 잘 안 간다. (느린 평형 도달)

- 혈액용해도가 낮아 뇌 분포도가 낮은 약제는 빨리 평형 도달하고, 그만큼 환기로 빠르게 배출된다.

  암기 : 할로딴은 느린 마취유도가 특징이다. 왜? 심박출량, 분배계수, 용해도 모두 크기 때문이다.

 

정맥마취제

- 신속하다. 흡입마취와 함께 균형마취한다.

- 분포반감기<제거반감기

- 벤조디아제핀(diazepam, lorazepam, midazolam)도 쓰고 기타 약제 etomidate, propofol도 쓴다.

- 프로포폴 : 무서워보이는 이름과 달리 콩기름에 글리세롤에 lecithin(그래서 수용성 낮음) 등 약해보이는 것들만 잔뜩 섞었다. GABA_A의 억제성 Cl- current 강화하여 억제 효과를 준다. 특이하게 폐에서도 청소 ~> 간과 폐에서 듀얼로 청소되니까 숙취가 적다. 계속 투입하면 반감기가 길어지는 상황 민감성 반감기라는 특징이 있다. 진통 효과는 없다. 전신혈압 하강이 가장 강력한데 희한하게 반사성 빈맥은 낮다. 무호흡을 유발해서 기관 삽관이 용이하고 중환자실에서 기계환기 등을 위해 투여한다.

  * 포스프로포폴fospropofol은 수용성 전구체다.

- barbiturates : 억제 강화하고 흥분 억제한다. 용량의존적으로 CNS 억제한다. 메또헥씨탈methohexital은 뇌전증 병변 활성화한다. 프로포폴과 달리 보상성 빈맥이 현저하다. 호흡량과 호흡수 감소해서 허억허억 힘겹게 숨을 쉰다. 기관삽관 시에는 신경근 차단제를 함께 써야 한다.

  * AEAS(amino/evulinic acid synthase) 활성해서 por/phyrin 증가시키므로 포르피린증 환자에게 금기다.

- benzodiazepine : 길항제로 flumazenil을 쓴다. 무호흡 유도가 거의 없고 전체적으로 효과가 약하다. 전향기억상실이 있다.

- 에토미데이트etomidate : 에스터 가수분해(ester hydrolysis) 후 배설된다. 발작병변에 작용하여 간대성근경련을 활성한다. 부신피질 11beta-hydroxylase 억제한다.

- ketamine : 지용성이 높으며 NMDA 억제가 기전이다. 정맥마취제 중 유일하게 혈장단백 결합률이 낮다. 눈이 열린 채로 지속되는 해리마취가 특징적 ~> 이때문에 동공 확장 ~> 미리 항콜린제로 막아주면 좋다. glutamate를 억제하는데 희한하게 환각, 유체이탈 등 온갖 정신병 유사 부작용이 있다. 일시적으로 심장이 항진되는데 심근억제까지 함께 이뤄지므로 상쇄되는 희한한 기전이 있다, 협조 안 되는 환자에게 다양한 투약경로로 먹일 수 있다.

  암기 : 캐릭터 해석 ~> 캐타민 해리마취. 왜 특이하게 해리마취될까? NMDAr 억제해서.

- dexmedetomidine : locus coeruleus에 작용하는 alpha2r 효현제라서 수면효과 있. 청소율 높고 빨리빨리 대사돼서 제거반감기가 짧지만 얘도 상황민감성반감기가 있다.(투여할수록 반감기가 길어짐) locus coeruleus

 

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국소마취제 (-caine)

- 진통제와 비슷한데, 국소마취제는 sensory modality를 싹 다 날려버린다는 차이점이 있다.

  * 그러니까 우리가 원하는 신경만 감별차단해야 좋다.

- 잔류효과가 없다.

- ester 결합은 혈장에서 butyrly/cholinesterase에 의해 가수분해된다. amid 결합보다 가수분해에 취약하여 작용지속시간이 짧다.

  * 따라서 에스테르형 약물의 반감기가 짧다.

- 국소마취제 전신에 쓰기도 한다.

 

국소마취제의 화학

- pKa는 대체로 약염기(7.5~9)인 약물 고유값인데 pKa = pH - log(BOH/B+) 식을 따른다.

  * BOH는 중성염기니까 세포막을 통과할 수 있다. 확산 가능한 상태다.

  * pKa가 낮으면 BOH가 많다. 그래서 약물 활성이 좋다.

  * 감염부위에 직접 국소마취제를 꽂으면 안 되는 이유가 뭘까? ~> 감염 부위는 산성을 띠므로 pH가 낮다 ~> BOH가 낮아서 약물 확산이 힘들다.

 

- 최고혈중농도 C_max는 늑간신경차단(intercostal)이 가장 높다.

- 초기 급격한 감소와 이후 완만한 감소가 특징적이다.

- 작용 기전에는 Na+ 채널 차단과 이형, 상태의존적 역치 증가(세포 안쪽에 결합)가 있다.

  * AP가 높은 신경섬유에 대한 상태의존적인 차단은 고유감수성과 관련된다.

- 세포 외 Ca2+ 증가로 길항, K+ 증가로 촉진된다.

- 이외에도 온갖 것에 결합한다.

 

구조-활성 특성

- 화학구조에 따라 약리활성이 달라지는 특성이다.

- 분자가 작고 친지질일수록 상호작용이 크다.

- 리도카인, 프로카인 vs 테트라카인 (지용성=지질용해도 높아서 효능 높고 지속시간 길다)

- 광학이성질체 간에도 효능 차이가 있다.

 

- 신경섬유A(고유감각, 운동신경 ~> 촉각 ~> 통각 ~> 온도감각) ~> C(교감신경전달) 순으로 block이 증가한다.

  * 즉 신경줄기 바깥에서부터 안쪽으로 가며 효과를 미친다. 약물 조금만 들어와도 가장 중요한 고유감각이 망가지면 안 될 것이다.

- 근위부 운동소실 이후 원위부 감각소실이 나타난다. (근운원감-근두운)

 

혈관수축제

- 국소적으로는 혈관 수축해 약물 효과가 늘어나고 / 전신적으로는 약물 농도가 줄어들어 독성이 감소한다.

- epinephrine을 쓴다. 혈관 수축에 더해서 alpha2 효현제로 작용하여 진통 효과까지 있어서 좋다.

 

임상약리

- 저농도에서 말초신경 이소성 흥분발생 선택적 억제 ~> 중간농도에서 중추감작(중-중) 억제 ~> 고농도에서 전반적인 진통 및 심한 독성 초래한다.

- 경막외(epidural), 고용량 말초신경차단 시에 위험이 증가한다.

- 중추신경계 독성 : 졸리고 빛에 예민하고 시청각 장애에 불안까지 생긴다. 초기에 미각이 둔해지고 금속 맛이 나다가 고농도시에는 안구 진탕, 근긴장성 경련이 발생한다. 예방하기 위해 benzodiazepine을 투여해서 진정 작용을 준다.

- 심장 독성 : 지질친화도가 높을수록 전신흡수가 잘 돼서 위험이 증가한다. seizure 용량보다 낮은 용량에서도 부정맥을 유발할 수 있고, bupivacaine은 지방의 정맥 주입으로 독성을 길항할 수 있다.

  * 지방은 마치 스펀지처럼 지용성 약물을 빨아들인다.

- lidocaine은 신경독성이 가장 적다. Na+ 채널 차단 자체는 신경독성과 관련이 없다. 그럼 왜 신경독성이 있을까? 모른다.

- 통증과 불쾌감이 드는 일과성 신경증상(TNS, transient neurologic symptoms) 때문에, 리도카인은 척수마취 거의 안 하고 국소마취한다.

 

요약 : 리도카인은 신경독성 거의 없지만 척수마취 시에 일과성신경증상

 

각론

- 아르티카인(articaine) : 에스테르기와 아미드기를 모두 가지는데 전자는 빨리 분해돼서 반감기가 짧고 독성이 적다.

- 벤조카인(benzocaine) : 특징적인 부작용 메떼모글로비네미아(methemoglobinemia)가 있다. 헤모글로빈에 산소가 아니라 methemo기가 붙어버리는 것이다.

- 부피바카인(bupivacaine) : 위에 나왔듯이 심장독성 가능성이 높아서 길항을 위해 정맥으로 지방 투여한다. TNS에 대한 위험도가 매우 낮다.

- 클로로프로카인(chloroprocaine) : 빨리빨리 분해돼서 나가니까 전신독성이 낮고 태아에게도 위험도가 낮아서 산과 경막외마취로 분만할 때 사용한다.

- 코카인 : 얘도 혈관수축으로 출혈이 감소하긴 하는데... 마약류라서 처방 불편해 비선호된다.

- 에티도카인(etidocaine) : 과도한 운동차단 유발한다.

- 리도카인(lidocaine) : 국소마취제의 대명사지만 척수투여 시에 TNS 발생 위험 높다.

- 메피바카인(mepivacaine)

- 프릴로카인(prilocaine) : 청소율이 가장 커서 전신독성 위험이 낮다. 그러나 ortho-toluidine 축적돼서 메테모글로빈혈증 유발이 가능하다. 미국에서는 미승인됐다.

- 로피바카인(lopivacaine)은 거울이성질체인데 심장독성이 낮다.

- 이 마취제들을 혼합하면 혼합물 특성으로 녹는점이 내려가 액체 상태로 잘 있는다.

- 더 나은 국소마취제 개발해야 한다. 지효성(sustained-release) 제형은 전신독성 위험도가 감소된다. 또 더 선택적인 Na+ channel blocker도 필요하다.

 

 

ㅇㅇ