[신경약리] 항정신병제 & 항조증제

- 항정신병제는 기본적으로 dopamine을 억제해야 한다. 1세대(정형, -azine 등)와 2세대(비정형, clozapine 등)로 나뉜다. 1세대는 D2r을 강하게 차단하여 EPS가 많이 발생하고 prolactin이 과다하게 증가한다. 2세대는 D2r을 약하게, 5-HT2A를 강하게 차단하여 EPS를 줄였다. 단 long QT는 주의한다.

- 파킨슨병(도파민 결핍)은 정신병(도파민 과다)과 대체로 반대 경향이라서 하나를 치료하면 다른 하나가 심해지는데, 둘 다 앓는 환자에게는 선택적 세로토닌 역효현제인 피마반세린(pimavanserin)이 좋다.

- 항조증제는 양극성 정동장애 중 조증기에 사용하며 리튬과 항간질제를 사용한다. 

 

항정신병제

- antipsychotics. 조현병, 양극성장애, 우울증 등 여러 질병에서 환각, 환청 등의 증상을 감소시킨다.

- 도파민을 감소시켜 추체외로부작용(EPS, extrapyramidal symtoms) 발생이 잦았으나 2세대(비정형)은 EPS 적다.

  암기 : EPS는 피라미드 위에 앉으니까 좌불안석이고 안절부절못한다. 몸을 흔들다보니까 졸리다.

- 정형은 D2를 강하게 억제하며 4종류가 있다. 페노띠아진phenothiazine 유도체(-azine) 중 클로프로마진chlorpromazine / 뷰티로페논butyrophenone 유도체 중 할로페리돌haloperidol을 자주 쓴다.

- 비정형은 D2 약하게 억제, 세로토닌 차단하며 클로자핀clozapine 등이 있다.

- glutamate성 항정신병제도 있는데 아직 임상 진행 중이다.

 

조현병 발병 가설

- 세로토닌이 과도해서? ~> 5-HT2C inverse agonist로 치료

- 도파민이 과도하고, 피질과 해마에서는 적어서?

- glutamate(흥분성)가 적어서 악화된다는 가설도 있음.

  * 비정형 항정신병제는 D2 약하게, 5-HT2A 약하게 차단하여 S, D 모두 건드린다.

- 도파민은 nigrostriatal pathway로 수의운동 협동(차단되면 EPS)에 관여하고 tubero/infundibular system을 통해 prolactin 분비에 관여한다. 따라서 항정신병제로 도파민 차단하면 prolactin이 과다분비(무월경, 불임, 골다공증)될 것이다. ~> 2세대는 이 부작용마저 적다.

 

약리학

- 초회통과가 상당한데도 소화관에서 원활히 흡수되어 말초조직 곳곳에 분포한다. ~> 분포용적이 7L/kg 이상으로 크고 약리작용이 길다.

- BBB 뚫기 위해 지용성이 높고, 혈장단백질 결합률 90% 이상으로 높다.

- 대부분 CYP2D6에 의해 대사된다.

- D2r 차단 비율이 60% 넘으면 유효 효과 발생, 80% 넘으면 EPS 발생한다. 너무 많이 차단시키는 1세대 항정신병제는 부작용이 심했다. 2세대는 보통 D2와 5-HT2Ar 억제가 유사하다.

  아리브레(ari, bre)는 오히려 D2 약하게 효현

- 투약 시 일반인에게는 수행능력이 감소한다. 정신병 환자에게는 수행능력과 인지능력 모두 개선된다. 동시성이 높은 느린 뇌파가 유도된다.

- 도파민도 카테콜아민의 일종이므로 항정신병제로 억제하면 부교감 효과(입이 마르고, 오줌 안 나오고, 장운동 저하돼서 변비, 기립성 저혈압과 체중 증가, 심장 약화-심박출량 감소, 말초저항 감소, 동맥악 감소, 이로 인한 보상성 빈맥)가 있다. long QT 등 심전도 이상 문제도 있는데 2세대는 심전도 부작용이 더 심하다.

- 지연성이상운동증은 Dr의 초과민성에 의해 발생하며 역시 1세대에서 심하다.

 

적응증(indication)

조현병, 조현정동장애, 양극성정동장애의 manic phase조증기(우울증기 아님!), 급성양극성우울증의단독치료제, 단극성우울증의보조치료제(단독치료제 아님!), 불안행동조절, 뚜렛증후군

  암기 : 항정살을 먹기 위해 조조 티켓을 끊고 양조장으로 달려가 술을 준비해왔다. 급식단은 불을 뚝배기에 붙였다. ~> 조조양조급단불뚜 ~> 항정(신병), 조조, 양조, 급단, 불뚜

  * 이외에도 항구토제, 항소양제(가렵지 않게), 수술 전 진정제, 신경이완마취제로도 쓴다. 

 

임상약리

- 2세대는 음성증상 치료에 효과적이지만 가끔 체중 증가가 심하고 고지혈증 위험이 있다.

  * 조현병은 양성/음성증상이 있다.

- 2세대 중에서 클로자핀clozapine, 올란자핀olanzapine이 체중 증가, 고지혈증, 당뇨 부작용 심하다. 찌프라시돈ziprasidone은 가장 낫다.

  암기 : 2세대 아이돌을 끌올해서 패고 있다.

- 클로자핀은 무과립구증 부작용까지 있는 폐급 그 자체 ~> 하지만 조현병 병력 환자의 자살 위험성을 감소시키는 유일한 2세대 약제라서 울며겨자먹기로 써야 한다.

- 치료범위가 넓어서 증상 악화 시 용량 증가가 자유롭다.

- 약력학적 상호작용이 중요한데 TCAs, SSRIs 병용투여 가능하다. 단독투여에 반응 안 하면 항조증제 넣어도 된다.

- 임산부에게 신중하게 투여한다. 금기는 아니다.

- 유해반응으로는 불쾌감, 파킨슨병, 발작, 항콜린성 작용, 고프로락틴혈증, 무과립구증과 심근염(클로짜핀), 신경이완약악성증후군이 있다.

  * NMS(neuroleptic malignant syndrome, 신경이완약 악성 증후군)는 감염이 아닌데도 체온이 팍 오르며, EPS에 민감할 경우 발생한다. 초기에는 뚜렷한 근육경직이 발생한다.

 

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항조증제

양극성 장애(manic-depressive disorder) 중 조증 증상을 치료한다. Li+과 anticonvulsants를 사용한다.

 

리튬 약리학

- inositol 고갈하여 신호전달 억제 / GSK-3(glycogen synthase kinase-3)와 IMPase 억제

  암기 : 개가 리튬건전지 먹으면 안 된다. 이누(ino)와 개시키 3마리(GSK-3) 모두 위험해질 수 있다.

- 수용체와 G단백 결합을 분리한다. vasopressin과 TSH 수용체를 분리해버려서 polyuria와 갑저(갑상선저하증) 유발한다.

 

리튬 임상약리

- 치료농도에서도 구역, 떨림 발생한다.

- 항정신병제와 달리 치료농도가 좁아서, 치료적 모니터링(TDM, therapeutic drug monitoring)으로 약 5일 후 농도를 측정해야 한다.

- 조증과 재발성우울증까지 예방 가능하다.

- 조울조울조울 순환이 증가하면 예후가 나쁘다.

- thiazides(소변에서 재흡수)와 NSAIDs가 리튬 청소율 감소시킨다. 신경이완제와 병용하면 EPS 증가한다.

  암기 : 리튬 건전지 먹으면 갑저기 신장이 아프다.(갑상선 저하증, 신성 요붕증) 그걸 티내(thia, NSAID)고 다니면 안 된다.

- 유해작용으로 갑저, 신성요붕증(nephrogenic diabetes insipidus이며 vasopressin은 정상인데 신장 반응이 감소)

  * 위에서 언급했듯 리튬이 신장을 때려서 vasopressin 제대로 결합하지 못하기 때문임

- 임신 중 청소율이 증가하므로 용량을 높게 한다. 이 용량이 분만 후에는 독성이 생길 수 있으므로 치료농도 빡세게 봐야 한다.

 

기타

valproic acid : 리튬 무반응일 경우 투여하며 부작용이 거의 없다.

carbamazepine : 급성 조증 예방

 

 

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