[신경약리] 진정제와 수면제

- 진정수면제는 항불안제라고도 한다.(진정-수면-마취-혼수 순으로 강함) 진정해야 하는 상황이나 불면증 치료, 수술 전 안정 용도 등 다양하게 사용된다.

- 벤조, 발비, 기타 약물이 있으며 억제성 GABA_A에 결합하여 진정수면 작용을 나타낸다.

벤조 : 작용이 빠르고 치료지수가 크고 약물상호작용이 적다. 하지만 category D or X이고 전방위성기억상실증이 있다.

발비 : 포르피린증에서 금기다.

기타 약물 : 여러 가지 있다.

- 플루마쩨닐(flumazenil)은 benzodiazepines와 zolpidem, zaleplon 등의 GABA_A 길항제로 작용한다.

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분류

1. benzodiazepines(벤조디아제핀=벤츠) : 7번 탄소에 붙는 기가 halogen&nitro 기로 치환되어 진정수면효과 발생한다. -zepam, -zolam으로 끝난다.

2. barbiturates(발비투레이트=발비)

3. 기타 약물 : zolpidem, zaleplon, buspirone, 항히스타민제 등

  * 감기약 먹으면 졸리다.

 

용량-반응 관계

- 발비투레이츠(barbiturates), alcohol은 용량과 반응이 직선으로 정비례한다.

- 벤조디아제핀즈(benzodiazepines)는 최대반응에 점근적으로 접근한다.

  암기 : 벤츠가 아무리 잘나가도 포르쉐라는 벽이 있다 ~> 벤조, 점근

 

 

약동학

CNS에 작용해야 하므로 lipophilicity로 BBB를 뚫어야 한다. BPB도 뚫어서 임신&수유 중 위험하다. 신장을 통해 배설되지만 신기능 변화는 배설에 큰 영향이 없다.

  * 벤조는 category DX, 발비는 category D로 임산부한테 거의 못쓴다. 하지만 졸피뎀 등 새로운 약은 C이고 특히 부스피론(buspirone)은 B에 속한다.

 

벤조

- 간에서 1상-2상을 거쳐 수용성으로 변하여 배설된다. 대사체 반감기가 더 길어지기도 한다.

- 최고혈장농도 도달에 걸리는 시간은 1-2시간으로 균일하지만 제거 시에 반감기는 편차가 크다.

 

발비

- 발비는 간 CYP450s 활성을 증가시키므로, 이에 의해 대사되는 다른 약물의 혈중농도를 감소시키는 약물상호작용을 가진다.

  암기 : 발칸의 부흥 ~> 발, 간, 부흥 ~> 발비는 간 효소 활성 증가

- phenobarbital은 대사 없이 바로 배출(따라서 반감기 4-5시간으로 짧음)된다 / 나머지는 대사 거쳐 배출된다.

  * phenobarbital은 오줌이 산성이 되면 배출이 어려워진다는 특징도 있다.

  암기 : 페노발비탈은 래퍼 페노메코처럼 독특하다. 대사되지 않고 마이웨이로 나가버리고, 비누를 좋아한다.(산성 오줌에 의해 배출이 어려워짐)

 

기타

- 졸피뎀은 혈중농도 최고치까지 도달하는 시간(T_max)가 1-3시간이다. 구강 스프레이로도 뿌릴 수 있으나 간기능 장애시 용량 감소

  상황암기 : 졸피뎀을 입에 뿌리면 1시간 뒤에 정신을 잃는다. 술 마신 다음 복용하면 안 된다.

- 잘레플론(zaleplon)은 cimetidine이 aldehyde dehydrogenase & CYP3A4를 억제하므로 병용투여 시에 혈장 농도가 증가한다.

 

 

약력학

- GABA_A receptor에 결합한다. 이로 인해 Cl- 채널 활성화되어 억제 효과가 있다.

  * GABA = gamma amino/butyric acid

- 다양한 subunits이 있는데 뇌에서는 주로 alpha1 2개 + beta2 2개 + gamma2 1개

- 각 약제의 결합 부위도 다르다. 발비는 쭉 내려가서 세포막이랑 가까운 쪽에 붙는다.

  * zolpidem, zaleplon, eszopiclone 등 새로운 약제는 수용체의 α1 subtype에 선택적으로 결합하므로 수면 유도 효과에 집중하고 곁가지 효과가 없다.

- 기전 : 벤조는 가바 촉진 / 발비는 Cl- 채널 opening duration 증가시키거나 암파AMPA 결합으로 glutamate 억제한다. (이처럼 다양하게 결합하므로 마취제로 자주 쓴다. 또한 용량 증가하면 반응도 계속 떡상하는 이유가 여기에 있다.)

- 효현제는 GABA_Ar 활성(당연) / 길항제(오르면 인버스)는 flumazenil / 역효현제(언제나 인버스)는 beta-carbolines 등이 있는데 수용체 negative allosteric modulator다. 부작용 많음

- 기타 약물은 alpha 1 subunit 가진 GABA_A랑만 결합하므로 더 미세하게 컨트롤이 가능해졌다.

 

 

효과

진정(sedation)-수면(hypnotics)-마취(anesthesia) 효과를 유용하게 써먹는다.

- 저용량 진정

- 모든 약제는 많이 넣으면 수면효과가 있다. 수면유도시간 단축, 2단계 수면시간 증가, 4단계 수면시간(3, 4단계는 깊은 서파수면에 해당) 감소, 렘 수면시간 감소의 효과가 있으나 1-2주만에 내성이 발생한다. (졸피뎀은 4주 이내 투여 시 내성이 거의 없고 금단증상도 거의 없다.) 수면유도용량 투여해도 심혈관계 효과는 없다.

  * 이 내성은 CNS response 변화에 의한 약력학적 원인으로 추측된다. 뇌가 진정수면제를 거부하는 것이다.

  * 마음이 아니라 몸이 찾는 신체적 의존성이 발생한다. 이는 약을 끊으면 발생하는 금단증상(불안, 불면, 경련 등 CNS stimulatory effect)을 회피하기 위해 지속적으로 약을 찾는 신체적 상태를 뜻한다.

  * 즉 진정수면제는 작용범위가 겹친다.

- 일부 약제는 고용량 마취효과가 있다. 약물 작용시간이 짧아 회복이 빠르다는 장점이 있다.

- 벤조와 발비의 많은 약물은 항경련(anticonvulsant) 효과도 있다. 기타 약물들은 항경련 효과는 적다.

- 고용량에서 NMJ 억제한다. (muscle relaxation)

- 폐질환 환자에게 강력한 호흡억제 되므로 주의한다.

 

적응증

- 불안, 불면, 간질발작 등

- 범불안장애GAD, 공황장애PD, 광장공포증agora/phobia 시에 진정수면제 바로 넣는다.

- 벤조는 작용 시작이 빠르고 치료지수가 높고(=안전용량이 넓고) 약물상호작용이 적은 GOAT다.

  암기 : 벤츠는 빠르고 넓다. 발비가 간 효소 유도하는 반면 얘는 그러지 않아서 DDI도 적다. 단 전방위성기억상실증

- 수면장애 치료 시에는 비약물 치료를 먼저 고려한다. 그래도 안 되면 진정수면제를 투여한다.

 

유해반응

- 억제를 과하게 시킨 거니까 죄다 피곤에 관련된 것이다. 졸음, 사회적 문제, 몽유병, 숙취현상

  * 약물의 활성 대사체가 뒤늦게(낮에) 졸림을 유발하는 경우도 있음

- 복용력을 일찍 발견하거나 빨리 치료를 시작하면, 과다복용해도 상대적으로 안전하다.

- 금단증상은 각성이다. 장기작용성 약제는 금단 발생율이 낮다.

- 항히스타민제, 항고혈압제, TCAs랑 병용투여하면 CNS inhibition이 과도하다.

- 벤조는 용량의존적 anterograde amnesia(전방위성 기억상실증)이 있어 약 먹은 이후의 새로운 정보 기억을 못한다.

- 발비는 포르피린증에서 금기

  암기 : 발포하지 말자 ~> 발포X ~> 발비, 포르피린증, 금기

 

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