[신경약리] 항간질제

- 간질(epilepsy, 뇌전증)은 발작이 특징이다. 유병률 1%로 꽤 높다. 항간질제(대체로 억제 효과)는 간질을 감소시키고 예방할 수 있는데 topiramate, lamotrigine 등 종류가 굉장히 많다.

- 단일제 투여가 우선이다. 국소발작이 오히려 잡기 어렵다. 항간질제의 유해작용은 대체로 메스껍고(nausea) 복시(diplopia)가 있다.

  * QD 하루한번 / BID 하루두번 / TID 하루세번 / BOD 격일한번

 

작용기전

뇌의 분자 표적들에 작용하여 흥분을 감소(고빈도 활동전위 감소, 동기성 감소, 간질성 활성 확산 억제)시킨다.

1. 전압의존성 이온채널 조절(Na, K, Ca)

2. GABA 촉진 (억제를 촉진)

3. synaptic release process 변화

4. glutamate 저하 (흥분을 저하)

 

레베트리쎄탐은 vesicle에 가서 작용한다.

  * 각론의 약제가 그림의 어느 부분에 해당하는지 숙지해두기

 

약동학

- 간 효소에 의해 대사되고, 대사체가 약리 활성을 나타내기도 한다. 일부 약제는 CYP450s & glucuronyl transferase를 증가시킨다.

  * 경구피임약 대사시켜서 출산 조절이 실패하게 만들 수도 있다.

- 레베티라쎄탐levetiracetam, 가바펜틴gabapentin, 프리가발린pregabalin은 타 항경련제와 상호작용 거의 없다.

  암기 : 고독(상호작용X)하게 지내는 레오나르도 디가프리오 ~> 레베, 가바, 프리

- 혈장 단백 결합률이 높은 항간질제의 경우, 해당 혈장 단백질과 결합하는 타 약제에 의해 자유 분율이 높아져서 일시적으로 toxic effect가 생길 수 있다. 이때 약물의 제거는 free fraction을 대상으로 이뤄지므로 제거 속도가 증가하고, free drug concentration은 유지되고, total drug concentration은 감소(집나간 약물이 많아서 다 제거되었으므로)한다.

  * 굴러들어온 돌이 박힌 돌을 빼내면 박힌 돌이 폭주하는 것임

- 작용시간이 대체로 길어 BID, TID(하루 두세번) 투여한다.

 

1. 카르바마제핀carbamazepine = 칼

- 국소발작, 양극성정동장애(기분장애) 치료. 가장 많이 사용되는 항간질제

- tricyclic ring을 가져 TCAs와 구조적으로 유사하지만 monoamine transporter 억제가 없어 항우울제 기능은 없다.

- Na 채널을 칼질한다. 불활성화 채널에 친화도 높고, 고빈도 활동전위 억제한다. (시냅스 반응을 직접 변경하는 것이 아니고, 활동전위를 통해 간접 영향)

- 생체이용률 100%, CYP450s 증가시키는데 얘 자체도 CYP450s에 의해서 대사되므로(auto induction, 양날의 칼) 계속 투여해도 혈중 농도가 감소한다.

- valproic acid 투여하면 칼 청소율 감소해서 혈중농도 증가한다.

- 유해효과는 부종과 저나트륨혈증(m/c) / 고용량에서만 진정효과 / 특정 대립유전자 가진 환자에게 스티븐-존슨 증후군

  스티브는 칼에 소금을 뿌렸다. ~> 스티븐존슨증후군, 저나트륩혈증

 

2. 페니토인phenytoin = 펜

- 경련에 경련이 더해진 경련중첩증 급성치료에 투여한다.

- 자유 상태에서는 소수성(비극성)이고, phenytoin sodium은 친수성(극성)이다.

  암기 : 펜을 든 사람(기자)는 자유롭게 소수자를 취재해야 한다. ~> 펜, 자유, 소수성

- phenytoin sodium을 서방형 제제로 널리 사용한다. 정맥 투여 시에는 강한 염기인 pH 12로 조정한다.

- 유해작용으로는 주사 지점 원위부 피부가 보랗게 되는 purple glove syndrome이 있다. fos/phenytoin은 이 증후군의 위험도가 낮다.

  비눗방울(강한 염기)을 펜에 찍었다. 그랬더니 보라색 비눗방울이 purple glove syndrome을 일으켰다. ~> 포스 있는 fosphenytoin으로 줄이기 가능

- 혈장 단백 결합률이 높아 분포용적이 낮다.

- 얘도 valproic acid, phenyl/butazone, sulfonamide 같이 투여하면 albumin 뺏겨서 자유분율이 높아진다.

- 펜의 힘은 강력하기 때문에, 일정 용량까지는 혈장 농도가 선형성을 띠다가 갑자기 폭주한다. (점근하는 가바펜틴과 반대) ~> 혈장단백질과 착 달라붙어있느라, 용량이 일정 수준을 넘어서면 제거능력이 포화되기 때문이다 ~> 혈장단백질과 결합이 높다? 그러면 분포용적이 낮다.

- 주로 간 CYP2C9에 의해 대사되며 유해효과로는 안구진탕증nystagmus, 잇몸과다증식gingival hyperplasia, 골연화증osteomalacia 등이 있다.

  암기 : 펜만 잡다가 눈 돌아가고 잇몸이 트고 뼈가 약해짐

- 페니토인 유사체는 현재 미국에서 me/phenytoin, ethotoid 두 종류만 사용된다.

 

3. 가바펜틴스gabapentins = 가바 팬티

- gaba/pentin, pre/gabalin이 있다. GABA 유사체인데 GABA 기전을 통하지 않는다. 정확한 기전은 불명이지만 alpha2delta 단백질과 결합하여 glutamate 유리 감소와 관련있다.

- 팬티니까 미변화체(간 대사 없이)로 신장 배설된다. 팬티니까 하지불안증후군에 쓴다. GABA는 아니지만 똑같이 G로 시작하는 glutamate를 조절한다.

- 혈장 단백질 결합도 없고 약물상호작용도 없다. 독고다이로 다닌다.

 

4. 라모트리자인lamotrigine = 레몬

- 카르바와 비슷하게 ~> Na+ 채널 차단하고 스티븐-존슨 증후군 위험성이 있고 valproic acid와 같이 투여 시에 용량 감소해야 한다. 생체이용률 거의 100%다.

- 태아 위험성이 낮아 가임기 여성에 처방 가능하다.

  암기 : 임산부는 레몬을 100% 먹어도 된다. 라~>나트륨 채널 차단한다. 발로 레몬을 차면 레몬이 폭주해서 skin rash가 발생~>valproate에 의해 농도 증가

 

5. 레베티라쎄탐levetiracetam = 랩에 미친 놈

- 용량 조절이 자유롭고(넓은 치료용량범위와 적은 유해효과), 그에 따른 농도 예측이 쉽고(선형적 약동학), 다른 약물과 같이 먹어도(약물상호작용 적음) 된다.

- glutamate 억제한다.

- 음식과 함께 먹을 시에 그래프가 눕는다.

  * 음식 먹으면 흡수속도가 낮아져 C_max(최댓값)가 감소하지만 AUC(면적)는 불변이다. ~> 그래프가 눕는다고 표현할 것임

- 대사는 주로 혈액에서 이뤄진다.

- 경구 생체이용률 100%

- 흥분성 glutamate를 억제하는 놈이지만 일반적인 수용체가 아니라 시냅스소포 SV2A에 결합하는 특이한 놈이므로, 역시 청개구리 같은 흥분성 부작용(hyperactivity, aggressiveness, anger, anxiety)도 다수 있다.

  암기 : 랩에 미친 자유로운 영혼이라서 용량 조절이 자유롭다 ~> 치료지수가 크고 유해효과가 적으며 약물상호작용이 적다는 뜻이다. 청개구리 같은 흥분성 부작용을 가진다. 혈관을 돌아다니면서 glutamate 수용체를 때린다.

 

6. 페노발비탈phenobarbital (barbiturates의 일종)

- 가장 오래된 항경련제이며 장기 치료에 선호된다.

- 저농도에서 GABA_Ar의 positive allosteric modulator이고 / 고농도에서 GABA_Ar-mediated Cl- channel을 직접적으로 활성화한다. (opening duration 증가)

 

7. 발프로에이트valproate = 발포비타민

- 항경련 1차 치료제, 기분안정제(항조증제), 발작 예방에 쓰인다.

- valproic acid는 상온에서 짧은사슬지방산 액체인데, 이거랑 sodium valproate 합쳐서 divalproex sodium 형태로 사용한다.

- 높은 혈장 단백 결합률을 보이므로 혈장에 국한되어 분포한다. (분포용적 0.15L/kg 정도로 작음)

- 여러 항경련제 대사 억제로 혈중 농도 증가시킨다. (예를 들어 phenytoin이랑 싸워서 albumin을 뺏어온다)

- 유해효과로는 hepatoxicity, hyperammonemia와 그로 인한 encephalopathy. 기형유발성이므로 임산부 투여 금기다.

  암기 : 발포비타민 많이 먹으면 오줌 색이 변한다.(고암모니아혈증) 비타민 대사하느라 간도 아프고 신경관(태아 신경관 결손 위험)도 아프다.

 

8. 토피라메이트topiramate = 토피넛라떼

- Na+, GABA, glutamate 온갖 수용체에 작용한다.

- 부작용은 metabolic acidosis에 의한 오줌 알칼리화과 요로결석, 언어 장애, 신생아 oral cleft(언청이), 렌즈가 두꺼워서 급성 근시와 폐쇄각 녹내장

  암기 : 다양한 재료가 들어가는 토피넛라떼처럼 다양한 채널에 작용하고 부작용도 방대하다.

 

9. 벤조디아제핀스benzodiazepins = 벤츠

- 진정수면제에 나왔듯 GABA_Ar의 allosteric modulator이며 '-zepam'으로 끝남

- 1차치료제로는 쓰지만 진정효과와 내성이 심해서 장기적 치료제는 쓰지 않는다.

 

 

기타

- 옥쓰카르바쩨핀ox/carbarzepine : carbamazepine의 유사체로, 순한 버전이니까 증량해서 투여한다.

- 에슬리카르바제핀 아세트산염esli/carbazepine acetate : 얘는 또 옥쓰의 대체제다.

- 라코사마이드lacosamide : 생체이용률 100%, 음식에 의한 영향X

  라코스테 다녀오느라 느린 Na+ 차단

- 브리바가쎄탐brivaga/cetam : 레베트리쎄탐의 유사체이며, phenytoin과 병용투여하면 페니토인 혈중 농도를 올린다.

- 페람파넬perampanel : AMPA(glutamate)r의 강력한 비경쟁적 억제제이므로 E_max 자체가 낮아진다. 반감기가 거의 3일이다.

  페람파넬은 암파를 팬다. (팰-암파)

- 프리미돈primidone : 유해효과 심해서 거의 투약 중지되었다. 체내에서 phenobarbital 등으로 대사되는데 Na+ channel 효과가 있다.

- 펠바메이트felbamate : 혈액 쪽을 건드린다. 부작용은 aplastic anemia재생 불량성 빈혈이므로 타 약제가 안 드는 불응성 환자에 사용한다.

  펠바마테는 혈액을 펜다.

- 쪼니사마이드zonisamide : CYP3A4 활성에 의해 농도 감소

- 에또숙씨마이드ethosuximide : 선형적 약동학, valproic acid에 의해 농도 증가한다. 저전압 개폐성 T형 Ca2+ 채널 억제한다. abscence seizure 1차 치료제로 사용한다.

- 클로바잠clobazam : CYP2D6을 중등도 억제

- 루피나마이드rufinamide : Na+ 채널 차단

- 스트리펜톨stri/pentol : aromatic allylic alcohol이며 용량 증가하면 0차역학으로 제거됨(폭주)

- 비가바트린viga/batrin : 전신발작에 효과 없다. 부작용은 망막 이상으로 시야 결손

- 탄산탈수효소억제제carbonic anhydrase inhibitor : 2, 5 subtype을 사용하는데 내성이 심하다.

 

가바인 친구들

- 티아가바인tia/gabine : GABA 수송체인 GAT-1의 선택적 억제제이며 국소발작 2차치료제이다. 음식 먹으면 그래프가 눕는다.

  티아가빈이는 티아와서(튀어와서) 갔다.(GAT-1 억제)

- 레티가바인reti/gabine : K+ channel opener이며 국소발작 3차 치료제(최후의 보루)로 쓴다. 이름처럼 망막, 피부 색깔이 변하기 때문이다.