[약리학] 기타 항균제, aminoglycosides, 단백 합성 억제 약물

다양한 항균제들과, 단백 합성 억제 약물(대표적으로 aminoglycosides / tetracyclines, macrolides)

 

기타 항균제

메트로니다졸 metro/nidazole

투과력 좋고 bbb도 뚫음
대사를 거쳐 담관으로 배출
적응증 : 혐기성, 복강내혼합, 질염, 디파실리
부작용 : 치은염(gingivitis), 말초성 신경병증, disulfiram-like effect (따라서 술X)
  암기 : 지하철(metro)은 산소가 부족한 지하에서 혐기성을 잡는다.(환원반응 거침. 혐기성은 복강 내 혼합감염에도 있겠지. 디파실리도 혐기성. 질염에도 적응 가능한건 그냥 외운다. (산소가 부족))

피닥쏘미신 fidax/omicin : 삐딱 쏘 미친. 삐딱하게 그람양성만 조지고 macro한 고리 구조를 가진다. 대장에서 높은 농도.

리팍씨민 rifax/imin : 리 팍씨 민. 결핵약 리팜핀이랑 이름 비슷하다. 역시 R로 시작하는 DNA의존RNA합성효소에 결합해 단백합성 억제한다. 흡수율이 극히 낮으므로 과민성대장증후군(소화관)에 좋다. DDI 낮아서 병용 ㄱㅊ

무피로씬 mupi/rocin : 무 피로 신. 피로하지 않은 강철체력인 줄 알았는데 비활성화가 빠르고 전신효과가 없어 국소적으로만 사용한다.(넓은 범위의 흉터에는 ㄴㄴ) isoleucyl tRNA synthetase 억제한다. 그래도 메티실린 내성 포도알균은 잡을 수 있다.(병원 비강 황포 제거에 사용) 내성 발생하면 MIC 1000을 넘기도 한다.(상당히 잉여) 적응증은 impetigo(농과진)

폴리마익씬스 poly/myxins : 로보카 폴리는 my xins다. 그람음성 내독소를 비활성화한다. 전신독성이 있으므로 국소적으로 적용하고, 구제요법으로 쓴다.
  암기 : 로보카 폴리는 경찰이므로 은밀하게 내부자(내독소, 즉 그람음성)를 검거한다. 너무 떠벌리고 다니며 활동하면 안 되고(local) 구원투수처럼 마지막에 등장(salvage therapy-구제요법)해야 한다.

 

요로항패혈증제 urinary anti/septic

이름처럼 신장까지 가야 하니까 일단 경구투여한다. 심지어 하부 UTI까지 긴 여행을 거쳐야 한다.
니트로후란토인 nitro/furantoin
일본인 같은 이름이다. 교차내성이 적고 내성 발생이 느리다. 합병증 없는 UTI에 적용. 신부전일 때는 희한하게 혈액으로 가서 전신 독성. 소변 산성화되면 약효 증진된다. G6PD 결핍 시에 용혈성 빈혈 부작용.

메뗀아민 methen/amine
주성분에 만델레이트(mandelate), 히뿌레이트(hippurate) 결합한다. 산성 오줌(이를 위해 비타민C 함께 먹기도 함)에서 포름알데히드를 분비하여 세균 잡는다. Sulfonamide 병용 투여는 금기.

 

소독제, 멸균제

멸균(sterilization)은 포자까지 잡는다.
락스는 고농도일 때 프리온도 어느 정도 잡는다.

 

알코올 : 주로 70% 쓴다. 단백질 파괴하지만 유기물은 못 뚫는다.
클로르헥시딘 : 비구아니드. 독성은 귀머거리
아이오딘 : 빠르게 작용하여 15분만에 포자까지 잡음. 하지만 과민성 심하고 옷이 염색되어 손소독제로는 못 씀
iodophores : 요오드+계면활성제. 오래 적용하면 포자도 잡음. 희석 필요
클로린 : 5.25% 락스로 사용. 락스를 포름알데히드에 부으면 발암물질이 생긴대
페놀릭 : 페놀에서 유도함. 독성은 고/빌리루빈/혈증
tertiary ammonium compound : 긴 이름답게 에너지 생성효소 비활성, 단백질 변성, 세포벽 파괴 모두 함. 그람음성균은 외막 있어서 효과가 약하고 결핵균, 친수성 바이러스에는 효과 없음
알데하이드 : 포름(폐, 피부, 눈에 자극 심해서 40% 용액으로 쓰는 발암물질), 글루타(di이며 포자까지 잡음), OPA(페놀계 di, 점막 자극이 적음)로 나뉨
Superoxide water 과산화 물 : 독성이 없고 쉽게 처리 가능
peroxide substance : 산화력은 ㅈㄴ 세지만 C, H, O로 이뤄져있어 독성 적고 나쁜 효과가 덜함. 과산화수소는 고농도에서 포자 조짐. 과산화식초(과초산, peracetic acid)는 희석해서 쓰고 포자 더 잘 조짐. 양성종양 유발하지만 암은 ㄴㄴ
자외선(UV)
중금속 : 은과 수은. 특히 silver nitrate는 신생아 안염 예방

멸균제에는 에띨렌 옥싸이드, 과산화수소 gas, 과초산, 오존, 등등
보존제(약한 애)는 벤조익 산 등등

 

아미노글라이코사이드(amino/glycosides)

이름부터 아미노가 들어가니까 단백질 합성을 비가역적으로 강력하게 억제(리보솜 작용)한다. 호기성, 음성균에 대한 bactericidal
-mycin (cf. macrolide계열은 thromycin으로 끝남)

6탄당 고리구조를 가지고 있고 염기 backbone을 갖고 있다.
비눗물을 좋아한다. (hydrophilic, pH 증가하여 알칼리에서 활성 증가)

친수성이니까 말초조직으로 침투하기 힘들고, 소화관 흡수가 적다. 신부전 시 반감기가 1일을 넘는다.(혈액투석으로 빼줘야 함) 대사는 신장에 의존한다.(CL_CR)

 

작용기전

은밀하게 침투해서 다 때려부순다.
먼저 침투는 porin을 통해 수동확산, 세포막을 통해 능동수송으로 세포 안으로 침투한다. 단백질 내 30S 소단위 ribosomal 단백질이랑 결합.
Hypoxia에서 운반이 저해된다. 세포벽 항생제가 길을 뚫어주면 세포 안으로 잘 침투한다.

단백질 합성을 억제하는 기전은 3가지다. 펩타이드 합성의 초기 과정 억제; mRNA 오독하도록 유도; polysome 분해

 

내성

단백질 번역효소, 포린과 산소 의존 통로 변이, 30S 소단위 수용체 변이
즉 통로를 막아 아미노글리코사이드를 입구컷하고, 들어와도 못 붙게 막고, 붙어도 번역효소를 제대로 만들어서 오독 못 하게 막는다.

 

용량의 결정

반감기가 2-3시간인데도 1일 1회 정맥주입한다.
뜸하게 많이 주면 순응 증가하고 효과도 좋다.  
왜? Cmax 증가시켜서 efficacy 증가(concentration dependant killing 하니까)
Ctrough 감소시켜서 독성 감소
그리고 post-antibiotic effect 있음

임계값을 넘어선 시간에 의존하여 독성이 발생한다.

 

독성

신장 대사되니까 신독성(이뇨제와 병용 투여 시 독성이 증가)
그리고 아이니까 아미노-이독성(귀) ex.tinnitus이명
아주 높은 농도에서는 호흡기 마비 유발

 

적응증

호음(호기성or음성균)
베타락탐계와 병용투여 좋다.
치료적약물모니터링(TDM)을 통해 용량 조절한다. 이떄 최고농도와 최저농도 모두 검사하는 것이 특이함

아래 아미노 종류 8가지 설명 보고 객관식으로 골라낼 수 있어야 함
스트렙토 : 스트렙토 세균이 마이코박테리움 잡으라고 만들어준 성분. 내성 생기니까 단독투여 ㄴㄴ, 임산부 ㄴㄴ
젠타 : C1, C1A, C2 이것저것 섞임. 양성 음성 다 잡음. 혐기성균은 못 잡음. 양구균에서 내성 생기면 베타락탐계 병용투여. 비가역적 이독성 / C젠+-
토브라(코브라) : 녹농균 하부호흡기감염 시에 코브라 흡입 가능하다. 점안 가능하다. 
아미카씬 : 항결핵 단백합성억제제로도 쓰인다. 젠타/토브라 내성균에 투여한다. / army답게 결핵에 걸렸다.
네틸마이씬 : 얘도 아미처럼 내성균에 쓴다. 3아미노 2하이드록실 구조 등이 효소에 의한 분해를 방어한다. / army에서 진화하여 특이한 구조를 갖추고 있어 내성균을 잘 잡는다.
네오, 카나, 파로모 : 얘들도 음성균, 호기성균 위주로 잡고, 녹농균과 포도알균은 내성이 있다. 독성은 청각 기능>>>전정 기능으로 심각하게 발생한다. / 네카파 3형제
플라조마이씬 : 시소마이신에서 유도했다. 최근 만들었다. 아직은 이독성, 신장독성 관찰되지 않았다. 효력이 높다. / 신약 플라조는 좋은 약처럼 보이니까 세상에 풀아조야 한다.
스펙티노마이씬 : 스펙이 좋은 유학파다. 다른 곳에서 옴 - 얘는 아미노글라이코사이드가 아니라 아미노싸이클리톨(aminocyclitol)이다. 그래서 glycosidic bond가 없다. 오직 다른 약제가 듣지 않거나 알러지 이력이 있는 환자의 임질에 대한 대체요법으로만 쓴다.

 

기타 단백합성 억제약물

tetra/cyclines 

tetra, doxy, 등등 다양하게 있다. 모두 '-cycline'으로 끝난다.

세균 리보솜의 30S 소단위에 가역적으로 결합한다.

많은 양성/음성균에 작용하고, 리케치아 클라미디아 미코플라스마 등 혐기성균도 살균한다.

 

내성 : efflux 촉진, 리보솜 보호, 효소에 의한 약물 억제가 있다.

  * doxy, mino, tige는 세균 유출펌프의 기질이 아니어서 내성이 잘 생기지 않는다.

  암기 : 도미노티자(do, mino, ti) 레시피는 잘 유출되지 않는다.(efflux되지 않음)

 

- 임산부와 8살 미만에게 투여하지 않는다. 우유, 제산제, 철분은 흡수를 방해한다. 근육주사는 피한다.

- 부작용은 뼈와 이빨 손상, 고질소혈증, 현기증, 이명 등

 

약동학

- tige는 생체이용률이 매우 낮아서 정맥 주입한다.

- 다원자가 양이온, 유제품, 알칼리에 의해 흡수가 저해된다.

- 태반 뚫고, 모유에 분포 가능하다.

- 킬레이트 칼슘이 뼈&치아에 결합하면 손상 유발한다.

- 담관 농도가 높아서 장간순환 거치고 반감기 길다.

 

적응증

야외에서 걸리는 감염(록키산열, 라임병 등), 트라코마, 콜레라 등

 

mino : 'm'이니까 'meningococcal' 보균 상태에 적용한다.

demeclo : SIADH(항이뇨호르몬 과다 분비)에 투여한다. 요붕증 부작용이 있다.

tige : 분포용적이 넓고 신부전 용량 조절이 불필요하다.

 

macro/lides

산소가 빠진 당 + 락톤 고리 구조다. '-thromycin'으로 끝난다.

 

ery : 비극성이고 산에 약하다.(따라서 enteric coated form으로 fasting state에 투여) 저농도 정균, 고농도 살균한다. 50S 리보솜 RNA에 결합해 단백합성을 억제한다. 신부전 용량조절 없다. 태반 통과 가능하지만 BBB는 못 뚫는다. 대표적인 적응증은 chlamydia. 간 P450효소를 억제하여 강심제, 와파린 등 이 효소로 대사되는 약물의 농도를 높이고 간염 부작용이 있다

 

clari : 에리 + 메틸기 하나 붙였다. 산에 더 잘 버티고 mycobacterium avium에 효과가 좋다. 반감기 3일로 매우 길다. 다만 QT prolongation으로 TdP 부정맥 부작용이 있다.

 

ketolides : efflux pump에 의해 유출되지 않고 세균 리보솜에 친화도가 높다. teli/thromycin이 대표적이고 soli/thromycin도 신약이다. 오직 세균성 폐렴에만 적용한다. (부작용이 QT prolongation, 간독성, 중증근무력증으로 심해서)

 

clinda/mycin

얘는 thromycin으로 끝나지는 않지만 단백합성 억제하는 macrolide 계열이다.

기전 : 초기 complex 형성, aminoacly 전좌를 막는다. ery처럼 50S rRNA에 결합한다. 양구균 중 황젖폐, 다른 혐기성 양성/음성균에 효과적이다. enterococci와 그람음성 호기성균은 내성이 있다.

내성 : 리보솜 결합 부위의 변화, 효소, 내인성

약동학 : 농양으로 잘 침투한다. 간 대사를 거쳐 담즙과 오줌으로 배출되므로 신부전 용량 조절이 필요하지 않다.

부작용 : 구토, 설사, 발진, 간독성 + 디파실리

적응증 : 양구균에 작용하므로 피부와 연조직 감염, 관통성 상처, 농양, 이빨 관리 및 에이즈 연관 toxoplasmosis

 

strepto/gramins

Q3:D7로 조합한다. 반코마이신 내성 장내세균에 적용한다. 빨리 대사되어 대변으로 나가므로 신부전 용량 조절이 불필요하다. 단 간 효소를 억제하므로 간부전 시에 용량 줄인다.

 

chloram/phenicol

- 중성의 안정된 화합물이다. 콜람페니'콜'답게 알'콜'에 잘 녹고 물에는 안 녹는다. ~> 투여를 위해 succinate랑 결합해주면 친수성이 된다. 이걸 비경구투여하면 가수분해되고 몸 속에서 콜람페니콜로 돌아온다.

- 50S 리보솜 소단위에 결합해 transpeptidation을 억제한다. 범작용 정균효과를 나타낸다.

- 플라스미드 기원의 분해 효소에 의해 내성이 생긴다.

- 적응증은 야외에서 걸리는 리케치아 감염, 페니실린 알레르기 환자의 세균성 수막염

- 일 4회 투여하며 모든 조직에 분포한다.

- 포합 또는 환원에 의해 비활성화된다. 10%만 active form으로 대사되고 소변으로 배출된다.

- 신부전, 간부전 용량 주의한다. 신생아에겐 용량 줄인다.

- 부작용은 가역적 적혈구 생성 억제에 의한 aplastic anemia(재생불량성 빈혈), 신생아 간 포합 낮아서 약물 농도 높아져 회색 아기 증후군, 간 microsomal 효소 억제, 페니실린/아미노글라이코사이드 약물과 길항작용

  * 즉 페니실린 대신 투여하면 좋지만 페니실린과 병용투여하면 안 된다.

 

oxazolidinones : linezolid가 있다.(신약은 tedizolid) 보통 정균작용을 하지만 포도알균만 보면 살균하여 억까한다. 특이하게 23S rRNA에 결합하고, 교차내성이 없다. 경구 생체이용률 100%이며 간 대사가 안 되므로 간 효소도 건들지 않는다. 부작용은 가역적 골수억제와 세로토닌 증후군(serotonin reuptake 억제되어 폭주)이 있다.