3대 성인병의 하나이자 흔히 "피에 기름 꼈다"고 말하는 고지혈증을 치료하는 약물과, 혈액 응고를 저해하거나 촉진하는 약물을 알아보자. 고지혈증 치료 약물은 HMG-CoA reductase를 억제하는 statin 계열, PPAR-alpha에 작용하는 fibrates, niacin, 담즙을 배출하며 고콜레스테롤혈증일 때 사용하는 담즙결합수지, 대장스테롤흡수저해제 등이 있다.
고지혈증 치료 약물
배경
lipoprotein은 chylomicron과 VLDL(중성지방 많음), IDL, LDL, HDL(콜레스테롤 많음)로 구성된다. HDL은 특히 좋은 콜레스테롤로만 구성된다. 고지혈증(hyperlipoproteinemia)은 triglyceride가 많거나 cholesterol(LDL)이 많은 상태다.
고지혈증을 유발하는 이유로는 당뇨병, 알코올, 여성호르몬, HIV 감염, 뇌하수체 기능 저하, 거인증 등이 있다. 저지혈증은 갑상선저하, corticosteroid 과다, 남성호르몬 등이 원인이다.
암기 : 성인병인 당뇨병과 고지혈증은 서로를 유발한다. 과음은 당연히 건강에 안 좋다. 나이가 들면 여성호르몬 분비량이 많아져서 고지혈증에 걸리기도 한다.
식이치료, 칼로리 맞춘 복합탄수화물 치료가 먼저 고려되어야 한다.
약물
1. HMG-CoA reductase inhibitor (‘statins’)
2. Fibric acid derivatives (fibrates)
3. Niacin (nicotinic acid)
4. Bile-acid binding resins
5. Inhibitors of intestinal sterol absorption
6. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
7. Antisense inhibition of Apo B-100 synthesis
8. PCSK9 inhibition
9. Under development : CETP inhibition, AMP kinase activations, cyclodextrin
암기 : 가장 자주 쓰이는 것은 1~5다. 래퍼 BI가 고지혈증에 걸려 방에 누워서 SF 영화를 보고 있는 모습을 떠올린다. ~> 고지혈증, SF 앤 BI ~> statin, fibrates, niacin, bile-acid binding resins, intestinal sterol absorption inhibitor
statin
- HMG 고아가 HMG-CoA reductase에 의해 대사되고 여러 과정을 거쳐 콜레스테롤이 되는데, 첫 환원을 저해하는 것이 statin이다. statin은 HMG-CoA의 구조적 유사체라서 가면을 쓰고 방해한다.
- 주로 간에 작용한다. LDL 전구체를 혈액에서 간으로 가둬버린다.
- 주로 저녁에 먹는다.
- 중성지방 감소, LDL 감소, HDL 증가 (좋은 효과뿐)
- 혈전 생성과 관상동맥질환 줄인다.
- 금기는 임산부, 부작용은 간과 근육에 무리를 준다. 간 수치(CK) 증가로 근육병증, 횡문근융해증 (자몽주스 먹으면 부작용 증가)
fibrates
겜피브로질gemfibrozil, 페노피브레이트feno/fibrate가 있다.
- 핵수용체인 PPAR-alpha에 작용한다.
- LPL(lipoprotein lipase) 상향 조절하여 중성지방 감소, LDL 감소, HDL 증가 (좋은 효과밖에 없음)
- gem/fibrozil은 담즙 배설 후 다시 전신순환을 거치는 장간순환(entero-hepatic circulation)이 특징적이다.
암기 : 두 번 도니까 재밌(gem)다.
- 독성은 소화불량과 담석(gallstone)
암기 : 피브레이츠와 PPAP(PPAR)를 추면 어지러워서 속이 울렁거리고 돌이 나올 수도 있다.(독성)
niacin
비타민B3다. 체내에서 NAD로 변환된다.
- 응고인자인 fibrinogen 줄이고 용해인자 t-PA 늘려서 항응고작용을 한다.
- 중성지방 감소, LDL 감소, HDL 증가 (좋은 효과밖에 없음)
bile acid binding resin(담즙산 결합 수지)
콜레스티폴, 콜레스티라민, 콜레세벨람. 특히 cholestyramine이 중요하다.
- 오직 LDL을 줄이고, VLDL을 약간 늘린다. 그러니까 고콜레스테롤일 때 써야 하지 고중성지방일 때 쓰면 안 된다.
- 담즙산결합수지답게, 우리 몸에 투여하면 담즙산과 결합하여 대변으로 나가버린다. 그러면 콜레스테롤 가지고 담즙산을 만드는 기전이 활성화되어 FXR receptor, LDL receptor가 활성화되고 glucose 대사가 증가한다.
- 독성은 fibrates의 소화불량과 담석에 더해, 변비와 지방변(steato/rrhea)이 있다.
inhibitors of intestinal sterol absorption(대장 스테롤 흡수 저해제)
에제티미베(ezetimibe)는 장에서 NPC1L1에 작용해 콜레스테롤 흡수를 억제하므로 혈중 콜레스테롤 농도가 줄어든다.
inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
- 중성지방을 간으로 옮겨 LDL을 합성하는 단백질이다. 따라서 이를 억제하는 약물은 LDL 수치를 줄인다.
그 외에도 APO B-100 synthesis(mipomersen), PCSK9(LDL), CETP 억제하는 약물도 있고 AMP kinase 활성화하는 약물도 있다. cyclo/dextrins도 있다.
혈액응고이상 약물
배경
혈관이 손상을 받으면 collagen, vWF 등이 노출되어 혈관 수축하고 혈액 응고가 시작된다. AA로부터 대사되는 TXA2와 COX-1, 2 pathway가 중요한 역할을 한다.
coagulation cascade는 thrombin에 의해 fibrinogen이 fibrin으로 전환되어 응고한다.
* thrombin은 fibrin clot 형성, thrombin 증폭, 응고인자8 활성화로 clot 안정화, protein C pathway 활성화로 항응고효과 등 혼자서 많은 일을 한다. protein C는 5a와 8a를 분해하여 연쇄반응을 약화한다.(항응고)
- plasmin은 fibrin을 용해한다.
- 응고인자2는 pro/thrombin이다.
약물
응고를 억제하기 위해 헤파린, 와파린, 경구용항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제를 사용한다.
헤파린
- 기전 : anti/thrombin 3과 결합해서 2, 10을 비활성화한다.
- 고분자량(HMW=UFH, 1만 Da 정도) 헤파린은 2, 9, 10을 억제하고 저분자량(LMW) 헤파린은 10을 주로 억제한다.
- 부작용은 출혈과 골다공증, 골절이다. 금기는 purpura(붉은 반점), 혈우병, 위궤양 등이다.
- 특별하게 HIT(헤파린 유도성 혈소판감소증, Heparin Induced Thrombocyto/penia)가 발생할 수 있다. 헤파린은 항응고제인데 난데없이 응고작용이 활성화되어 platelet이 과다 소모되는 것이다.
- 과다한 항응고작용을 길항하는 protamine sulfate를 함께 투여 가능하다.
- aPTT(대리지표) 증가를 추적해야 한다.
UFH
- 아직 미분획(unfractionated)된 커다란 현미와도 같다.
- 크기가 너무 커서 신장으로 배설되지 않으므로, 신기능 저하 환자에게 사용 가능하다.
- thrombin 억제 효과가 크다.
- 근육주사 금기
LMW
- UFH와 반대로 효과가 느리고 신장으로 배설된다.
- 작아서 생체이용률이 높다.
- 신부전 환자에게 주의 필요하다. (CL_cr(크레아티닌 청소율)이 낮은 환자에게 금기)
암기 : 느리게 움직이는 작은 해파리에게 신장을 쏘이지 않도록 조심해야 한다.(LMW 헤파린, 느림, 신장 주의)
와파린
- 청소율이 낮아 소변으로 거의 배설되지 않으며 생체이용률이 100%다.
- 분포용적 작고 반감기 길다. onset까지 8-12시간 걸린다.
- S가 R보다 효력이 4배 좋다.
- 2, 7, 9, 10 억제하고 gamma-carboxylation 차단한다.
- 태반을 통과하므로 임산부에게 투여 금기다.
암기 : 슈퍼와리오(S, Wafarin)는 임산부에게 안 좋다.
- INR은 환자의 PT time이 얼마나 늘어났는지 측정하는 비율이다. 보통 2~3을 목표로 잡고 와파린 저항성이 있으면 높인다.
작용 기전
- carboxylation에 의해 prothrombin이 만들어지는 과정에서 KO가 vitamin K epoxide reductase에 의해 KH2(비타민K)로 환원되고 순환한다. 와파린은 이 과정을 block해서 prothrombin이 억제되고 항응고작용을 하는 것이다.
와파린이 억제하는 응고인자는 7, C, 9, 10, pro 순으로 반감기가 짧아서 차례대로 억제되는데, 초반에 없어지는 애들은 항응고인자이기 때문에 일시적으로 응고가 항진된다. ~> 이를 보완하기 위해 약 5~7일 헤파린 병용투여한다.
DDI(약물상호작용)
페닐부타존(NSAIDs) : 와파린을 albumin으로부터 떼어낸다.
설핀피라존, metronidazole, fluconazole : 성능 좋은 S-와파린 산화를 억제한다.
amiodarone, disulfiram, cimetidine : warfarin 대사 억제
aspirin : 자체 항응고효과
간질환, 갑상샘항진증 : 응고인자 대사
3rd cephalosporins : vit K 생성 세균 억제
이상은 모두 와파린 작용 항진한다.
와파린 작용을 길항하는 것은 아래와 같다.
barbiturates, rifampin : 간 효소 유도하여 와파린 제거 촉진
cholestyramine : 와파린과 결합하여 흡수 감소
vit K : 자체적인 응고 효과
이뇨제(약을 퍼냄), 갑상선저하증(고콜레스테롤혈증 유발되어 피가 끈적해짐), VKORC1 유전형
신선동결혈장, 프로트롬빈 농축액, 인자7 등 직접적으로 응고시키는 놈들
direct oral anti-coagulant (DOAC, 경구용항응고제) - Xa
- 정해진 용량만 딱딱 넣어주면 모니터링 필요없고 빠르게 작용하는 direct oral factor Xa inhibitors가 있다. (모두 xaban으로 끝남)
- 그 외에 rivaroxaban(embolic / em riva 엠 리바 = 문 리버), apixaban(p-gp / pgp api = PC로 API 추적), edoxaban(dox고다이로 사는 놈이라서 약물상호작용 거의 없음)이 있다.
- andexanet alfa로 길항한다.
암기 : 자반(xa)고등어를 구워서 1개 토막을 입으로 직접 먹는다.(용량 정해짐, 경구용 직접 항응고제) 그리고 응고인자 Xa를 억제한다.
항응고제 (DIT) - thrombin
- 직접적으로 thrombin 억제하는 DIT는 비경구(hirudin, bivalirudin / argatroban, melagatran), 경구(dabigatran)로 구분
- 히루딘(레피루딘)은 비가역적 thrombin 억제제다. HIT에 효과가 좋다. 장기간 투여 시에 생기는 항체조차 항응고 효과에 도움이 된다. 신장 배설.
암기 : Heparin에 의해 HIT가 생기면 역시 H로 시작하는 hirudin을 투여한다.
- 아르가트로반은 아르'가'라서 간 의존적으로 청소된다.
- 경구투여하는 DEM(뎀)은 미국 FDA에서 승인한 유일한 DIT다.
- DIT 길항은 idarucizumab이다루씨주맙
DIT는 와파린보다 낮은 출혈율과 모니터링 불필요라는 장점이 있으나, 짧은 반감기와 혈전색전증 위험이라는 단점이 있다.
혈전용해제
plasmin 합성을 촉진하여 fibrino/lysis를 일으킨다. streptokinase, urokinase, t-PA(-plase로 끝남) 등이 있다.
* t-PA는 형성된 혈전에 국한하여 용해시키고, 최대 90mg까지만 투여한다.
암기 : 플라제(plase)는 트페(t-PA)로 플라티넘까지 오른 유저답게 낄끼빠빠(형성된 혈전만 용해)를 잘 한다.
* 정작 plasmin은 antiplasmin에 의해 억제되니까 그대로 투여하면 용해효과 없다.
항혈소판제
- 혈소판 기능 조절인자는
(1) 혈소판 외부에서 생성되어 막수용체와 상호작용하는 것 : 카테콜, 콜라겐, 트롬빈
(2) 혈소판 내부에서 생성되어 막수용체와 상호작용하는 것 : PG D2, PG E2, 세로토닌
(3) 혈소판 내부에서 생성되어 내부에서 작용하는 것 : PG endoperoide, TXA2, cAMP, cGMP, Ca2+
* 항혈소판제는 PG 합성, platelet 응집, 당단백 2a/3b receptor를 억제한다.
아스피린
COX를 비가역적으로 억제(즉 작용시간이 긺)하여 PG와 TXA2 합성 경로를 억제한다. 이로 인해 특별한 항혈소판 효과를 갖는다.
따라서 아스피린을 먹으면 코피가 잘 멎지 않는다.
cf. 다른 NSAID 약물은 진통, 해열, 소염효과만 갖는다. 아스피린은 항혈소판 효과가 여타 NSAID와 구분되는 점.
그 외 띠에노피리딘스thienopyridines(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)는 혈소판 ADPr 억제하여 응집 방해한다. '응띠'니까 (혈소판의) 응집 방해로 항혈소판 효과를 내는 것은 thi-.
- ticlopidine(t-t니까 TTP), prasugrel(클로피도그렐과 달리 간대사 영향 X)
* 클로피도그렐은 대사체가 효과를 나타내는 희한한 약이기 때문에 CYP2C19의 대사가 잘 안 되는 사람에게는 효과가 감소(보통 약물 대사가 활발하면 효과가 저해되는 것과 반대); 초응급상황(STEMI)에서 부하용량을 주지 않는다.
디피리다몰은 cGMP 효소 억제하여 cGMP 늘리고, 결국 혈관을 확장한다.
출혈장애 약물
항응고제와는 달리 피를 굳게 해줘야 한다. (응고제)
비타민K
- 응고인자 2, 7, 9, 10에 관여한다. 체내 흡수되려면 bile salt가 필요하다.
- 모든 신생아에게 vit K1을 투여해야 한다.
혈장분획물
- 혈장에서 응고인자 주워담은 거다.
- 인자8의 결핍은 혈우병A, 인자9의 결핍은 혈우병B를 유발한다.
- 혈우병A에 desmopressin acetate 투여하면 인자8 활성 증가한다.
암기 : 팔 때가 됐다. ~> 8 데
- 인위적으로 합성한 인자7도 혈우병 A, B 치료 가능하다.
- 인자 2, 7, 9, 10 다 때려박은 FFP(동결건조농축물, frozen fresh plasma)도 사용되는데, 이때는 너무 응고되면 안되니까 heparin으로 억제한다.
- 혈장단백질 모은 동결침전물(cryo/precipitate)도 쓴다.
- EACA(이아카, amino/caproic acid)는 plasminogen을 경쟁적 억제하여 혈전 용해를 방해한다. 이건 또 너무 혈전을 응고시킬 수 있어서 DIC, 상부 비뇨기계 출혈에서는 금기다.
암기 : 이아미밴드 클라스 (EA, Amino, 플라스minogen)
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