[약리학] 순환기계 질병 약물 (협심증, 심부전, 부정맥)

약리 중심으로 알아두자.

- 협심증은 심장의 산소 요구량이 공급량보다 커서 발생하며, 요구량을 줄이거나(non-DHP CCB, beta-blocker) 공급량을 늘리면(DHP CCB, 유기질산염) 된다.

- 심부전은 심장 수행능력이 감소하는 것이며, ACEi, ARB, beta blocker, 이뇨제, aldosterone receptor antagonist, vasodilator, neprilysin 저해제, 강심제 등 온갖 약물을 사용한다. 심부전-강심제는 한 쌍과도 같다.

- 부정맥은 심박이 불규칙해지는 것이며 class 1~4를 통해 활동전위기간을 늘린다. class1의 procainamide, quinidine, lidocaine; class3의 amiodarone; class4의 verapamil; 기타 adenosine이 대표적인 약제이다.

 

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협심증 (angina pectoris)

- 안정형, 불안정형, 이형성(관상동맥 경련)으로 나뉜다.

- 심장의 산소요구량>공급량 문제를 해결해야 된다.
심장 크기, 수축력, 심박수를 감소시키거나 관상동맥 확장으로 혈류량 늘림
유기질산염, CCB, beta blocker
요구량 감소 : non-DHP, beta blocker, 혈관확장약
공급량 증가 : DHP, 유기질산염

  암기 : non-DHP와 beta blocker는 심장 작용을 저해한다. DHP는 혈류를 늘린다. 유기질산염이 공급량 증가에 기여한다는 것을 덧붙여서 알아둔다.

  * 혈관확장약은 Ca채널 차단, K채널 개방하는데, 실제 협심증 치료에는 이용되지 않는다.

 

유기질산염 (nitr~가 들어감)

- nitro/glycerine, isosorbide dinitrate(생체이용률 100%), amyl nitrite 등

- cGMP 증가로 근육 이완, 온갖 부위의 근육 이완 및 혈관 확장 + 항응고

- 요구량 감소, 관상동맥 확장, 관류 개선 모두 이루어진다.

- 간에서 불활성화되므로 설하투여가 선호된다.
- 정맥 효과가 더 크기 때문에 preload 크게 감소, afterload 감소 (어쨌든 둘 다 감소)
- 부작용은 산소가 온 몸으로 안 가니까 청색증과 기립성 저혈압, 그로 인한 반사성 빈맥

  * 발암물질 nitrosamine은 치료 용량으로 사용 시에 농도가 유의하게 높아지지 않는다.

- 관상동맥 혈류 증가가 이형성 협심증에서 유효한 기전

  암기 : 관동대학교 유정빈 ~> 관상동맥, 유기질산염(대분류), 정맥 효과(심장으로 들어감)가 크기 때문에 preload가 더 크게 감소, 반사성 빈맥

 

CCB

- L channel을 차단한다.

- 요구량 감소, 동맥압과 심실내압 감소, 부정맥 감소

- 말초조직에 혈액이 잘 도달하지 않는 레이노현상에 적용 가능하다.

non-DHP : 심근에 작용, 정맥주사.

DHP : 혈관확장
- 이형성협심증에서 국소 관상동맥 경련 완화
- 부작용 : 서맥, 부정맥, 심부전

- 심부전에서는 DHP 중 amlodipine만 사용 가능하다. 불안정 협심증과 심근경색, 급성관상동맥증후군에서는 단기간 작용 DHP 금기다. 서맥과 방실전도장애 시에는 non-DHP 금기다.

  암기 : 심부전 금기를 연구하던 논 서방이 불심검문을 피해 급식단에 합류했다 ~> 논서방 불심급단 (non - 서맥 방실, 불안정 심근경색 급성관상동맥 - 단기간 DHP)

 

beta blocker

- 심장 산소요구량 감소, 심박수 감소로 확장기 관류시간이 증가해서 공급량까지 증가
- nitroglycerin과 병용투여시 확장기 관류시간 증가, 혈압 하강

- 베타차단제는 beta2까지 차단할 수 있으므로 천식, 기관지경련성 질환에는 금기 + 혈관수축이 발생할 수 있으므로 경련이 일어나는 이형성 협심증(variant angina)에 금기다.

  암기 : 금 2배 ~> 금기. 이형성. 배타차단제

 

그 외 라놀라진, pFox 억제제, 페르헥씰라인, 알로퓨리놀이 있다.

 

심부전 (heart failure)

- 내인성 수축력 감소, 박출량이 감소한다.

- 심장박출률(EF, ejection fraction)이 감소하는 수축기 심부전과, 일회 박출량이 감소하나 EF는 유지되는 확장기 심부전이 있다.

  * 확장기 심부전은 심장박출률이 유지되니까 해결하기 쉬운 병이라고 생각할 수 있는데, 얘가 오히려 심장수축 촉진 약물에 잘 반응하지 않는다.

- 내인성 보상기전으로 심근비대가 발생해 심근괴사까지 이어질 수 있고, 심박수 증가(보상성 빈맥)한다.

- 심박출량이 감소하면 살려보겠다고 교감신경과 RAAS가 활성화된다. 그러면 혈관이 수축하고 수분 재흡수가 촉진되어 체액이 저류하는데 그러면 afterload, preload 모두 증가하여 심박출량이 추가 감소하는 악순환에 빠진다.

 

사용되는 치료제

ACEi, ARB, beta blocker, 이뇨제, aldosterone receptor antagonist, vasodilator, neprilysin 저해제, 강심제

  암기 : 심장이 약해지면 역시 강심제를 써야 한다.(심부전-강심제) 교감신경계랑 RAAS가 똥볼을 차기 때문에 이를 저해하기 위해 beta blocker와 이뇨제/아쎄이/ARB/ARA를 사용한다.

  * beta-blocker는 심장 수행능력 감소시키니까 왜 여기있는지 의문이 들 수 있는데, 장기적으로는 이완기 충만 시간을 늘리고 관상동맥 혈류를 개선시켜주므로 만성 심부전에 주로 사용한다. 급성 심부전에는 beta 효현제(beta1 선택적인 dobutamine)를 쓴다.

  * 확장기 심부전에 non-DHP CCB 사용 가능하다.

  암기 : 확률과 논리 ~> 확장기에 non

 

강심제(digitalis)

- 대표적으로 digoxin.

- 기전 : Na-K pump 억제, Na-Ca exchanger 억제, CICR 활성화로 Ca_i 많아져서 심근수축력 증가

  * na-ca exchanger는 세포 밖 나트륨과 세포 안 칼슘을 맞바꾸는데, 세포 안에 나트륨이 많은 상태니까 작동하지 않고 Ca_i 농도가 높아진다.
혈액에 K적고 Mg적고 Ca많으면 독성증가, 독성이 나타나면 식욕부진 구토 설사 환각 색맹 시력장애 (소화 장애, 시각 관련 장애), WPW syndrome에 금기

  암기 : 강심제는 Ca를 많이 넣는 거니까 혈액에 이미 Ca이 많았다면 세포로 더 많이 들어갈 것이다. 따라서 독성이 강화된다. 나머지 Mg와 K는 반대로 작용한다. 독성은 시소를 타듯이 시각, 소화기에 관련된다. 

- 디지탈리스가 만능은 아니다. 치료지수가 좁고, 예후나 사망률은 개선하지 못한다. 수축력을 증가시키기 때문에, 수축은 정상인 확장기 심부전에 효과 없다. 심한 저혈압 합병증에 사용

  * diastolic:확장기; systolic:수축기 (둘 다 s)

 

이뇨제

- 체액량을 줄여주지만 심장 수축력에 직접 효과는 없다.

- ARA(aldosterone receptor antagonist, 대표적으로 spirono/lactone)도 비슷한 기능을 하여 심근 및 혈관 섬유화를 억제한다.

  * 알도스테론은 부신피질에서 분비되는 mineralocorticoid이며, 수분과 Na의 재흡수를 촉진한다. 따라서 antagonist는 이뇨 작용을 한다.

 

ACEi

- afterload와 preload 감소, 교감신경 작용 억제한다. 심장 및 혈관의 remodeling을 막아 기능 악화를 막는다.

- ARB는 기침과 혈관부종을 일으키지 않아서 더 좋다.

 

혈관확장제

vasodilator다. neprilysin inhibitor(ANP, BNP, bradykinin 증가)가 요즘 뜨고 있지만 ACEi처럼 기침을 유발할 수 있다.

 

만성 심부전 치료

Na 제거가 핵심이다. 저염식을 먹고, loop 이뇨제로 Na를 제거해준다.

 

확장기 심부전 치료

언급했듯이 non-DHP CCB는 효과가 있고 강심제는 의외로 효과가 없다.

 

급성 심부전 치료

급격하게 치료해야 하므로 정맥투여한다.

부종 - loop diuretics로 체액량 줄여 전부하 감소 (furosemide)

급성 저혈압 - beta-agonist인 dobutamine

급성보상실패 - nitroprusside, nitroglycerine, nesiritide (vasodilators)

vasopressin receptor antagonist : conviaptan, tolvaptan ('-vaptan'으로 끝남)

부정맥 (arrhythmia)

- 자극 형성 및 전도 장애로 심장 리듬이 불규칙해지고 박출량 감소한다.
Hyperkalemia 시 활동전위기간 감소

Hypokalemia 시 활동전위기간 증가, TdP 부정맥

  암기 : 대포를 낮은 곳에 숨기면 오랫동안 빵빵 쏠 수 있다. ~> 포(potassium)가 낮으면(hypo) 오랫동안(AP 증가) 강하게 쏜다(치명적인 TdP 부정맥)

항부정맥제는 공통적으로 ADP 기간 증가시킨다. class 1~4가 있다. 여기에 더해 이소성 심박조율세포 활동의 자율성이 감소하면 역시 부정맥이 소실된다.
1. Na 채널 차단
2. 교감신경 차단
3. 활동전위기간 증가(K 채널 차단)
4. Ca 채널 차단

  암기 : 2가 주로 베타차단제를 써서 교감신경 차단한다. 1, 3, 4는 차례대로 Na, K, Ca 채널 차단한다.

 

class1

프로카이나마이드 procainamide : 간 대사체인 NAPA가 K+ 채널도 비특이적 차단하여 활동전위기간을 연장하는 class3 작용도 약간 갖는다. 부작용은 홍반성루푸스 유사증후군과 관절염

  암기 : 프랑스 홍시(프로-홍반성)

 

퀴니다인 quinidine : 항말라리아제로도 사용하는 약제인데 독성 심해서 잘 안 쓴다.

 

디스오피라마이드 dis/opy/ramide : 항무스카린 효과 현저하다. 항무스카린은 항콜린이니 교감신경과 비슷한데 특이하게 심장 전도속도는 감소하고 심장기능을 크게 저하하므로 심부전에서 금기다. 독성은 역시 교감 효과(정확히는 부교감 억제인데, 귀찮으니까 그냥 교감효과라고 생각한다.)인 소변저류, 구강건조, 변비, 시야흐림 등이다.

  * 교감신경은 동공 확장(산동, mydriasis)으로 원거리에 초점을 맞출 수 있게 한다. 이때 부교감 억제로 cycloplegia 발생하면 시야가 흐려진다.

 

리도카인 lidocaine : 국소 마취제로도 사용하는 약물이다. 활성비활성 Na 채널 모두 차단하고, 심장 독성이 class 1에서 가장 적다. 반감기 1~2시간으로 짧고 생체이용률 3% 수준이라서 정맥투여한다.

심부전시 분포용적 청소율 모두 감소하므로 부하용량과 유지용량 모두 줄여야 하고 / 간질환시 분포용적은 증가하고 청소율 감소하여 반감기가 증가한다.

 

그 외에도 멕씰레타인, 모리씨자인, 플레카이나이드, 프로파페논이 있다.

  * 플레카이나이드(flecainide)는 플레답게 싹 다 억제해버린다. 이로 인해 심장 독성이 심하다.

 

  암기 : 1반은 프퀴(pro, qui)인 디리(dis, lido) 덕후가 반장이다.

 

class2

베타차단제다. 심근경색 재발 예방 효과가 있다.

 

class3 (-darone)

활동전위 기간을 연장하여 불응기를 증가시킨다. 따라서 심박도 느려진다.

그런데 tachy/cardia에서는 정작 심박이 안 느려지고, brady/cardia에서 과도하게 느려져 TdP 부정맥이 발생하는 역사용의존(reverse use-dependance)이 일어난다.

 

아미오다론 amio/darone : 사실상 올스타다. class 1, 3, 4 작용을 모두 가지며 역사용 의존이 없다. 부작용으로는 폐섬유화, 광선피부염, 갑상선저하증이 있다. 반감기가 10일에 달할 정도로 길어서 그 사이에 간 효소들과 영향을 받거니 주거니 한다. CYP3A4 기질이며 CYP 억제작용을 한다. 즉 CYP3A4에 의해 대사되어 효과가 감소하고, 또 아미오다론이 증가하면 CYP 효과가 감소한다.

  암기 : 3반의 스페인 친구(amio)가 갑저기 광선검으로 내 옷 섬유를 찢었다. ~> amio, 갑저(갑상선저하증), 광선피부염, 섬유가 된 폐

 

드론다론 drone/darone : 아미오다론과 비슷한데 갑상선 효과가 없다.

소탈롤 sotalol : 생체이용률 100%

도페틸라이드 dofetilide, 이부틸라이드 ibutilide : rapid delayed recitifier potassium current를 용량의존적 차단한다.

  암기 : 3반에는 다론(darone) 학생이 있는데 역사(역사용의존)를 잘 한다. 담임 틸라이드 선생님은, 대충 복잡한 이름의 칼륨 전류를 가르쳤다.

 

class4

심장에 작용하는 non-DHP 계열을 쓴다. 심실위빈맥에 적용 가능하다.

verapamil : 활성비활성 L type Ca 채널 모두 차단한다. 반감기 4~7시간, 심장독성으로 저혈압과 방실차단한다. 말초혈관과 평활근까지 확장한다. AV전도시간과 유효불응기 모두 연장한다. 친구 diltiazem도 있다.

 

기타

아데노신 adenosine : Ca채널 차단, 내향성 K전류 활성화, AV 전도 억제, 활동전위 기간 감소

  암기 : 아포(아데노신-포타슘) ~> 포타슘만 활성화하고 / Ca, 전도, 활동전위 모두 억제하거나 감소한다.

 

그 외에도 이바브라다인(funny 전류 선택적 차단), 라놀라자인, 베르나칼란트, Mg와 K 자체를 사용할 수도 있다.