[약리학] 이뇨제

신장은 근위세관-Henle loop-DCT-집합관을 거쳐 오줌이 나간다. 각각 부위마다 작용하는 이뇨제가 있다. 예를 들어 thiazide는 DCT에 작용한다. '물질 재흡수를 차단한다 = 몸에서 잘 방출한다'라고 이해하면 편하다.

 

탄산탈수효소 억제제

acetazolamide는 근위세뇨관에 작용하며 𝑁𝑎𝐻𝐶𝑂3을 방출해 염기성 오줌이 된다.

 

 주로 proximal tubule의 epithelial cell에 분포
 작용기전 : 𝑁𝑎𝐻𝐶𝑂3 재흡수를 차단
 Ex: Aceta/zolamide

 

약동학
 경구투여 시 높은 흡수율
 투여 후 30분 이내 𝐻𝐶𝑂3- 배설 증가 시작 -> urine pH 증가
 투여 후 2시간에 작용이 최고, 12시간 동안 지속

 

약력학
 Proximal tubule의 𝐻𝐶𝑂3− 흡수율을 최대 85% 억제
 신장 전체적으로는 𝐻𝐶𝑂3− 흡수율은 약 45% 억제
 Hyperchloremic metabolic acidosis 초래 -> acetazoleamide의 이뇨작용 감소

  * 염기성 물질이 잘 나가니까 몸은 Cl- 많아지고 산성이 된다.

 

적응증
 녹내장 : 방수액(aqueous humor) 생성 감소 -> 안압 감소
 소변 알칼리화: 요산, cysteine에 의한 요로결석 생성 방지
 대사성 알칼리증 (Metabolic alkalosis)
 급성 고산병 : 폐부종, 뇌부종 등의 고산병 증상을 감소
 Others: epileptic seizure, hypokalemic periodic paralysis, hyperphosphatemia (-> 인산염의 소변배설 증가)

 

독성
 Hyperchloremic metabolic acidosis
 Renal stone : 𝐻𝐶𝑂3− 배설 증가로 P𝑂43−, Ca2+의 소변 배설 증가 -> 결석 용해 인자가 감소, 소변의 알칼리화 -> Ca3(PO4)2에 의한 결석 생성

  * 여기서 결석은 요산에 의한 결석과 다르다.
 Hypokalemia, Hypophosphatemia

금기
 Liver cirrhosis에서 발생한 hyperammonemia, hepatic encephalopathy (이뇨제 사용으로 인한 소변 알칼리화로 인해 초래)

 

SGLT2 억제제

'-gliflozin'은 근위세뇨관에 작용하며 오줌에 당을 실어보낸다.

 

작용기전
 Glucose 재흡수의 90%를 담당하는 Proximal tubule의 SGLT2 수송체를 억제
 실제 투여 시 여과된 glucose의 약 30~50%만 배설
 Ex: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin

 

적응증 : 당뇨병 (3차 치료제)

 

약동학
 경구투여 시 높은 생체이용률
 신부전 진행시 약물 농도 증가, 그러나 glucose의 배설도 감소
 Dapagliflozin: 반감기 10~12시간, 70%는 3-O-glucuronide 대사체로 배설
 심한 신손상, 간손상 환자에서는 투여량 감소 또는 비투여 권장
 독성
 저혈당 (낮은 빈도), 생식기 진균감염, 요로감염

 

고리작용 이뇨제

'-semide'는 헨레고리에 작용해서 NaCl을 비롯한 온갖 양이온을 오줌으로 내보낸다.

 

작용기전
 Loop of Henle의 thick ascending limb에서 NaCl 재흡수의 선택적 억제
 Ex: furosemide, ethacrynic acid, torsemide, bumetanide

약동학
 신속한 흡수, 사구체여과 및 세뇨관 분비로 배설
 효과 지속시간: 2~3시간 (furosemide), 4~6시간 (torsemide)
 Proximal tubul에서 분비 정도에 따라 이뇨작용이 결정
 NSAIDs, probenecid: proximal tubule의 weak acid 배설을 억제하여 이뇨제의 세뇨관 내로 분비를 감소

 

약력학
 NKCC2를 억제하여 NaCl 재흡수 감소
 K+ 재순환에서 유발된 (+) potentials 감소 -> 𝑀𝑔2+, 𝐶𝑎2+ 배설 증가
 Hypocalcemia는 다른 전해질 이상과 달리 그리 흔하지 않음
 Prostaglandin 작용을 통해 신장 혈류량 증가
 심장에 작용하여 폐울혈 감소 및 좌심실 충만압 감소

 

적응증
 The most important: Acute pulmonary edema and other edema
 Hyperkalemia
 Acute renal failure (ARF)
 Anion overload : Bromide, fluoride, iodide

 

금기
 Hypersensitivity to sulfonamide
 Congestive heart failure, liver cirrhosis : 과량투여하면 안 됨

 

독성
 Hypokalemia metabolic alkalosis
 Ototoxicity (귀 독성)
 Hyperuricemia -> gout 발생 증가
 Hypomagnesemia -> 경구용 투여제로 회복
 Allergic reaction : loop diuretics가 sulfonamide 계통이라 skin rash,
hypereosinophilia, interstitial nephritis 유발 가능
 Dehydration
 Hyponatremia, Hypokalemia, Hypomagnesemia, Hypocalcemia
(+Hypercalciuria)

 

Thiazides

'-thiazide'는 DCT에 작용해 NaCl을 내뿜지만 칼슘 재흡수를 촉진하는 우유 같은 약물

 

작용기전
 Distal convoluted tubul에 있는 NCC (𝑁𝑎+/𝐶𝑙− cotransporter)를 억제해 NaCl의 배설 촉진
 Ex: Chlorothiazide, hydrochlorothiazide

 

약동학
 Proximal tubule에서 organic acid system에 의해 분비됨 -> uric acid와 분비로 경쟁
 이로 인해 uric acid 분비를 억제하여 hyperuricemia 초래

 

약력학
 Loop diuretics와 달리 Ca2+ 재흡수 증가
 이는 약물 투여로 발생하는 체액량의 감소 및 Na+ 재흡수 차단 -> 세포 내 Na+ 감소 -> basal membrane의 Na+/Ca2+ exchange 증가 -> Ca2+ 재흡수 증가
 그 외에 proximal tubule에서 Na+ 및 Ca2+의 수동적 재흡수 증가
 Hypercalciuria에 의한 renal stone의 예방에 유용
 Osteoporosis에 의한 fracture risk 감소
 Loop diuretics와 같이 NSAIDs 등에 의해 이뇨 작용 감소 가능

 

적응증
 Hypertension, heart failure, idiopathic hypercalciuria
 Nephrogenic diabetes insipidus

 

독성
 Hypokalemic metabolic alkalosis
 Glucose intolerance and hyperglycemia
 Hyperlipidemia, hyperuricemia (-> gout), hyponatremia
 Allergic reaction : sulfonamide 계열 제제이므로

 

칼륨보존이뇨제

 

 

작용기전
 Collecting duct에서 aldosterone의 작용을 길항
 Na+ 흡수 감소, 𝐾+ 및 H+ 의 분비 억제

  즉 Na 방출, K와 H 유지
 Spironolactone, eplerenone : Mineralocorticoid receptor를 직접 길항
 Amiloride, triamterene: lumen의 ion channel을 통한 𝑁𝑎+ 이동 억제

 

특히 Spironolactone
 Aldosterone에 대한 경쟁적 길항제
 Anabolic steroid
 활성 대사체인 canrenone 및 7-𝛼-spironolactone에 의해 약효시간 결정
 높은 친화력으로 androgen receptor를 강하게 억제 -> 남성에서 Gynecomastia, sexual dysfunction 초래 가능

 

수분배설 촉진약 중 삼투성 이뇨제

 사구체에서 여과된 후 재흡수 되지 않는 삼투성 물질
 Proximal tubule 및 thin descending limb in loop of Henle에 물을 잔류시켜 수분배설 촉진 -> 즉 물의 재흡수를 방지하고 물을 끌어당겨 같이 배설
 적응증: 두개내압 감소, 안압 감소, 신독성 물질 제거
 Ex: Mannitol
 독성: extracellular fluid expansion, dehydration, hypernatremia or hyponatremia, hyperkalemia, acute renal failure

  독성은 주로 물이 나가서 생긴다.

 

항이뇨호르몬(ADH)

Ex: Vasopressin, desmopressin
 적응증: 중추성 요붕증 (Central diabetes insipidus)

  암기 : 오줌이 콸콸 나가는 요붕증의 치료를 위해 항이뇨호르몬으로 오줌에 대항함
 V2 receptor가 작용에 주로 관여

 

SIADH (syndrome of inappropriate ADH)
 과도한 ADH 분비로 물의 저류를 동반
 Hyponatremia 초래

 

항이뇨호르몬 길항제

Ex: Lithium (Li+), Demeclocycline (tetracycline계 항균제)
 Collecting duct에서 ADH에 의한 cAMP 형성을 감소하여 ADH의 작용을 억제

 

선택적인 ADH receptor antagonist
 Ex: Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan
 신장에 특이적으로 발현되는 V2 receptor을 직접적으로 길항

 

적응증
 SIADH : 수분 제한만으로 교정되지 않을 때 투여
 Conditions increasing ADH: congestive heart failure
 Autosomal dominant polycystic kidney disease

 

독성
 Nephrogenic diabetes insipidus
 Renal failure
 Dry mouth, hypotension

 

이뇨제 병용요법

Loop diuretics and thiazides
 일부에서는 loop diuretics의 상용량에 반응도가 낮음
 Loop diuretics는 반감기가 짧은 것이 단점
 신장의 다른 분절에 작용하는 diuretics를 같이 복용 시 효과의 상승
 한 계열만 복용했을 경우 차단되는 이외의 분절에서 염류, 물의 재흡수가 증가되는 현상을 방지, 차단
 병용 투여로 두 개 이상 분절에서 Na+ 배설을 증가
 단독 약제 투여로 반응하지 않는 환자에서 다량의 물을 배출 -> 혈역학적 감시가 중요
 K+ 배설이 현저히 증가하므로 전해질 수치 감시 및 K+ 투여 필요

 

K+ sparing diuretics with carbonic anhydrase inhibitors, loop diuretics or thiazides
 K+ sparing diuretics를 제외한 diuretics 의 병용 투여시 hypokalemia의 위험 높음
 식이요법으로 hypokalemia가 교정되지 않을 경우 K+ sparing diuretics를 추가하여 교정
 Renal failure or ACEi, ARB 등을 투여받은 경우 hyperkalemia 유발할 수 있어 금기

 

Diseases associated with edema
 Edema를 동반하는 질환의 경우 신장 혈류량이 감소
 말초부종, 폐부종 등이 동반되는데 이를 이뇨제가 감소 (부종에 이뇨제 쓰면 좋다.)
 과도하게 투여 시 유효혈액량까지 감소시켜 주요 장기로의 혈류를 감소시켜 위험
 Congestive heart failure
 Kidney diseases including renal failure
 Liver cirrhosis
 Idiopathic edema

 

Diseases not associated with edema
 Hypertension : 치료 및 혈압 감소에 효과. Thiazides 계열이 가장 널리 사용되는 diuretics
 Renal stone : hypercalciuria로 인해 발생하는 renal stones (Ca phosphonates, Ca oxalate …)의 예방 및 치료 ~> thiazides 계열
 Hypercalcemia : saline 주입 및 loop diuretics 투여
 Diabetes insipidus: Thiazides 계열 (proximal tubule에서 NaCl의 재흡수 증가, 혈장량 감소, GFR 감소 작용)
 Protective effect on heart and kidney