[약리학] 아드레날린성 약물 각론

총론에서 배운 내용을 바탕으로, 아드레날린의 기능을 항진(카테콜아민의 작용과 α, β 수용체)하는 아드레날린성 약물을 알아보자.

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천식 치료제로 사용하는 β2 선택적 agonist인 알부테롤

ANS의 이해

- 자율신경계는 peripheral nerve system의 일부이다.

- 교감신경은 기시부가 척수의 T1~L2범위에서 나오는 thoraco/lumbar division(paravertebral ganglion)이며, preganglionic nerve가 짧다.

  암기 : 교감은 키가 작다 ~> 교감신경은 preganglionic nerve가 짧다.

- 부교감신경은 기시부가 뇌와 천추에서 나오는 cranio/sacral division이다.

- 진화론적으로 부교감신경(평온한 상태를 담당)이 먼저 생겼을 것이다.

 

카테콜아민

- 벤젠 고리에 OH 2개가 붙어있는 구조를 catechol이라고 한다. 여기에 amine기가 붙으면 catecholamine이다.

  cf. OH기가 1개거나 없으면 noncatecholamines이다. 작용시간이 길지만 부작용이 많다.

- hydrophilic해서 뇌로 유입이 어렵고, CNS 부작용이 적다.

- 소량으로 강력한 효과를 내고, 효과가 빨리 사라진다.

- dopamine, norepinephrine, epinephrine이 있다.

- 총론에서 배웠듯이 NE의 방출은 아래의 다섯 과정을 거친다.

NE 합성 - vesicle 안으로 uptake - 신경전달물질 방출 - receptor 결합 - NE 제거 - 대사

- 여기서 rate limiting step(가장 느려서 전체 반응 속도를 결정)은 tyrosine에 tyrosine hydroxylase가 작용하여 dopa가 만들어지는 과정이다.

- 정확히는 D 형태로 vesicle 안에 들어가서 NE로 변한다.

- 2는 reserpine에 의해, 3은 guanethidine에 의해 저해된다.

- NE 제거 과정은 reuptake되거나 presynaptic α2 receptor에 결합해 음성 피드백한다.

- 대사 과정에서 postsynaptical COMT에 의해 메탈화, intraneuron MAO에 의해 산화된다.

  암기 : 네가 마산에서 사준 꼼데가르송 ~> 네(NE), 마산(MAO-산화), 꼼데(COMT-메틸화)

 

아드레날린성 신경 약물

- sympatho/mimetics : adrenergic receptor를 항진한다. 직접/간접 작용으로 나뉜다.

- sympatho/lytics (blocker) : adrenergic receptor를 저해한다.

 

항진

Direct-acting agonists

직접 α, β 수용체에 작용한다.

  ex. E, NE, iso/proterenol, phenyl/ephrine

  여기서 isoproterenol은 합성 작용제이며, β 수용체에서 반응이 강하다.

 

Indirect-acting agonists

NE의 reuptake를 막거나(cocaine), NE의 방출을 촉진(amphetamines)하여 간접적으로 작용을 항진한다.

 

Mixed-action agonists

위의 작용을 함께 한다.

  ex. ephe/drine, pseudo/ephedrine (둘은 stereoisomer 관계)

 

α, β 수용체

α1

- target cell(특히 혈관 smooth muscle)에 존재하여 Ca2+ 농도를 높이고 평활근(혈관) 수축 작용을 한다.

- 세부 기전은 Gq protein이 Phospho/lipase C를 활성화하고, PIP2를 분해하여 IP3, DAG를 만든다.

- vasoconstricton, 동공 확대(mydriasis), 말초저항 증가, internal sphincter 폐쇄로 인한 소변 억제 기능을 한다.

  따라서 전립선비대증 환자에게 α1 blocker를 사용하면 소변이 나온다.

 

α2

- 위에서 언급했듯 presynaptic nerve ending에서 NE 방출을 억제한다.

- 세부 기전은 Gi(inhibitory G protein)이 adenylyl cyclase를 억제하고, cAMP가 감소한다.

- NE 음성피드백, 인슐린 억제 기능을 한다. 따라서 혈당이 올라간다.

  암기 : 아리(α2)는 뭐든 싫어한다. 캠프도 싫고 인슐린도 싫고 NE도 싫다. ~> cAMP 감소, 인슐린 억제, NE 억제

 

β1

- 위에 언급했듯 β 수용체는 iso/proterenol에 대한 affinity가 높다.

- Gs(stimulating G protein)이 작용하여 아래 두 기전으로 이어진다.

1. L-type Ca2+ channel 개방

2. cAMP 증가, PKA 활성화

- 결국 Ca2+ 농도가 높아진다. 주로 심근 수축을 담당한다.

- tachy/cardia, 심근 수축력 증가, lipolysis 증가, renin 방출 증가한다.

  * RAAS system이 가동되면 나트륨과 물 재흡수를 촉진하여 소변량이 줄고 혈관이 수축되어 혈압이 상승한다.

 

β2

- 역시 Gs가 작용하여 adenylyl cyclase 증가, cAMP 증가, PKA 활성화까지는 β1의 2번째 기전과 같다.

- 그 후 myosin light chain kinase의 인산화로 인해 평활근이 이완된다.

- 이번에는 호흡기 근육을 이완한다.

  * β1, β2 모두 교감신경이고 cAMP 증가, PKA 활성화까지는 같지만 심근 수축 vs 기도 이완으로 작용 양상이 다르다. 어쨌든 둘 다 교감신경의 작용이다.

- vasodilation, bronchodilation 기능을 한다.

- 간의 glycogenolysis 증가와 glucagon 분비 증가로 인해 혈당이 올라가는 효과 + 인슐린 분비 증가로 혈당이 내려가는 효과를 함께 가진다. 하지만 전자가 강력해서 결과적으로 혈당은 올라간다.

 

NE와 E의 작용

- NE는 알파수용체에 작용하여 vasoconstriction한다.

- Isoproterenol은 베타수용체에 작용한다.

- E는 알파수용체와 β2 수용체 모두 작용하여 vasoconstriction과 vasodilation(주로 골격근) 모두 한다.

  즉 에피네프린은 혈관을 수축, 이완 모두 시킬 수 있다.

 

아드레날린성 효능제

NE

- 주로 α1 수용체 자극

- 혈압 상승(수축기와 이완기 모두 증가), reflex bradycardia에 의해 심박 약간 감소, 말초저항 상승

- 쇼크 환자에게 사용하면 빠른 효과를 기대할 수 있다.

- 부작용은 tissue necrosis

 

E

- 주로 부신수질에서 방출(E8 : NE2 비율로)된다.

- 저용량일 때는 vasodilation, 고용량일 때는 vasoconstriction 우세

- α, β 수용체 모두 활성

- 레닌 분비 촉진, 혈압 상승(수축기 크게 증가, 이완기 약간 감소), 심박 증가, 말초저항 감소

  * 혈관이 수축하면 말초저항이 증가한다. E는 피부/mucous membrane으로 가는 혈관이 수축하지만 간, 골격근으로 가는 혈관의 이완효과가 더 커서 말초저항은 감소한다.

- 급성 천식, 아나필락시스 쇼크 치료, 심장 기능 회복에 사용

- bronchoconstriction 환자에게 사용한다.

- 국소 마취제에 아주 약간 섞으면 해당 부위 vasoconstriction 발생해서 마취제 효과가 오래 지속된다.

- hyperthyroidism(갑상선기능항진증) 환자는 심장 기능이 항진되어 있으므로 dose를 낮춰 사용해야 한다.

 

Isoproterenol

- 베타 수용체에 작용하여 말초저항이 감소한다.- 수축기 혈압 약간 증가, 이완기 혈압 크게 감소

  * E는 평균 혈압이 상승하고 isoproterenol은 감소한다.

- 치료 목적으로 거의 사용하지 않지만 AV block 환자에게 좋다.

 

D

- 농도에 따라 도파민1-β1-α1 수용체 순으로 활성

  베타수용체가 활성화된 시기에는 혈관 이완으로 혈액량, RBF(renal blood flow), GFR(glomerulus filtration rate), Na+ 분비 모두 증가한다. 따라서 kidney failure 치료 가능하다.

- 급성 중증/울혈성 심부전, 저혈압성 쇼크에 유용

 

SABA (short acting beta2 agonist)

- bronchodilation 해준다.

- al/buterol(알부테롤), leval/buterol(레발부테롤)이 있다.

- 마시는 식의 천식 치료제가 대표적이다.

  암기 : 교수님께 붙어서(부테롤) 싸바싸바(SABA)하는 얄미운 학생의 모습을 떠올린다.