의과대학 약리학 교육과정에서는 약력학, 약동학 핵심을 다룬 다음 임상약리학으로 넘어간다. 여기서는 크게 임상약동학, 임상약력학, 신약 개발 과정을 다룬다. 임상약리학의 핵심은 개인차를 고려하여 인간에게 맞춤형으로 약물을 적용하는 것이다.
임상약동학
구획 모델을 기반으로, 약동학에서 배운 내용들을 리뷰한다.
약물의 개인차
- 나이가 들거나 간경변 등으로 대사 기능이 떨어지면 약물 반감기가 늘어나고, 약물의 효과와 부작용 모두 증가할 수 있다.
- 개인차의 원천에는 생리학적 원인(나이, 성별), 환경(영양, 술담배, 비만), 병(ex. 심부전 약물 대사 저하), 유전자가 있다.
구획 모델
- 약물의 대사는 대체로 1차 역학을 따른다. (제거 속도가 농도에 비례, 반감기 개념 적용)
cf. 알코올의 대사, Pheny/toin의 대사는 비선형 약동학을 따른다. 용량이 높아지면 반감기가 늘어나고 항상 일정한 속도로 대사되는 0차역학을 따르기도 한다.
- log농도-시간 그래프는 직선이 되며 기울기는 제거속도상수이다. 기울기 절댓값의 역수는 반감기에 비례한다.
- 2구획 모델은 두 지수함수의 합이 된다. 초기엔 분포에 의한 가파른 농도 감소가 우세하고 후기엔 혈류에 의한 완만한 농도 감소(주로 반감기는 이 시점에서 측정)가 우세하다.
- 구획이 많아질수록 기울기가 꺾이는 지점이 많아진다.
핵심적인 2가지 지표
- 분포용적 V_d = 투여 용량 / 농도
- 청소율 CL = V_d * K_e = 투여 용량 / AUC
여기서 K_e는 제거속도상수이며 차원은 1/T이다.
청소율을 구하는 3가지 공식을 모두 숙지한다. (제거속도/농도로 구하는 법, 용량*생체이용률/혈중농도곡선하 면적으로 구하는 법, 제거속도상수와 분포용적의 곱으로 구하는 법)
암기 : 청소를 위해서 방에 분포하는 케케묵은 물건들을 치웠다. ~> 여기서 청소율 = 분포용적 * K_e를 연상한다 ~> K_e는 elimination과 연관된 상수이므로 제거속도상수이다.
항정상태
- 항정상태 도달 시간은 반감기가 결정한다. (일반적으로 4반감기가 지나면 항정상태에 도달한 것으로 본다.)
- 약물을 많이 준다고 항정상태에 빨리 도달하는 것이 아니다.
* 즉 부하용량이 크다고 항정상태에 빨리 도달하는 것이 아니다. 부하용량은 농도를 빠르게 높여주기 위한 것이다.
Css = R / CL
암기 : 약동학에서 유지민이 목청을 높였다는 말로 유지용량=목표농도*청소율을 외웠을 것이다. 이제 유지용량을 R로 바꾸고 목표농도를 Css로 바꾼 다음, 양 변을 CL로 나누면 Css=R/CL이 얻어진다.
즉 steady state에서의 일정한 흡수율=제거율은 항정상태 농도와 청소율의 곱이다. (유지용량 공식을 다듬은 것)
- 적정 부하용량은 목표 농도와 분포 용적의 곱이고, 정맥 투여시 적정 유지용량은 목표 농도와 청소율의 곱이다. 비정맥 투여시 유지용량은 생체이용률로 나눠서 계산한다.
- 정속주입은 수학적으로 미소 용량을 무한히 많은 간격으로 쪼개서 투입하는 것처럼 취급할 수 있다.
- 주입 속도는 주입량(X_0)을 dosing interval(τ)로 나눈 값이다.
상대적 생체이용률
생체이용률(F)은 경구 투여시 AUC를 IV AUC로 나눠서 계산한다.
상대적 생체이용률은 대조약(R)에 대해 시험약(T)의 생체이용률을 보는 것으로, 용량이 다를 경우 dose는 cross로 곱한다.
생동성 (bioequivalence)
- 카피약을 만들 때 흡수율이 같음을 증명하기 위해서, 비구획 방법으로 AUC와 Cpeak 지표를 활용하여 두 약물 효과의 생물학적 동등성을 평가한다.
- 농도-시간 그래프는 이산적으로 측정하게 되는데, 시간이 작을 때는 각 지점을 직선으로 잇고 뒤쪽은 지수함수로 그려서 면적을 계산한다. (비구획 방법을 통한 AUC 측정)
- 생동성을 인정받기 위한 기준은 AUC, Cpeak 모두 0.8보다 크고 1.25보다 작아야 한다.
암기 : 기준점은 5/4, 4/5이다.
임상약력학
E_max 모델을 기반으로, 임상적으로 농도와 효과 관계를 규명한다. 여기서 핵심이 되는 그래프는 효과-농도 그래프이다.
효력(potency)은 EC50이 낮을수록 높고, 효능(efficacy)는 E_max가 높을수록 높다. (약력학에서 배운 내용)
Ordinary E_max 모델의 변형
- Baseline effect : 효과-농도 그래프에서 E_0을 더해서 기본값으로 해준다. (ex. 혈압)
- Inhibitory effect : 기본값에서 빼는 형태로 하여 억제 효과를 설명한다. (ex. 혈압 하강제)
- Sigmoid E_max model : Hill coefficient(γ)를 C, EC50에 제곱하여 경사도를 고려한다. (γ가 커질수록 그래프가 가팔라진다.)
* γ가 어느 값을 갖든지 그래프 기울기의 최댓값은 EC50에서 얻어진다.
특이한 그래프의 해석 (복합 모델)
- 둘 이상의 수용체에 결합했을 수 있다. (potency 높은 수용체에 먼저 결합)
- 자극과 억제 효과가 동시에 나타났을 수도 있다. (자극은 증가, 억제는 감소 그래프)
농도(C)와 효과(R)의 시간차
distribution delay, response delay로 인해 농도-효과 시간 지연이 있는 경우 R-C 그래프는 폐곡선을 그리고, 시간의 흐름에 따라 그 위를 반시계방향으로 돈다.(hysteresis)
* 농도 최댓값을 먼저 지나고, 효과 최댓값은 나중에 지난다.
cf. 반시계방향으로 도는 경우는 proteresis(clockwise hysterisis)라고 부르며 내성이 생길 때다.
시간차를 보정한 모델
- Effect compartment model : 농도의 측정 지점과 효과 작용 지점에는 차이가 있기 때문에, 목표까지 닿는 과정을 고려해준다.
- Turnover model (indirect response model) : 간접적으로 영향을 주는 4가지 기전을 보정한다. build-up과 loss를 각각 inhibition하고 stimulation하는 것이다.
암기 : 조선시대 왕이 인구감소 정책을 폈을 때를 연상한다. 그 정책이 곳곳의 관아로 가는 과정이 effect compartment model이고, 그 정책이 신생아 수를 줄이거나 해서 인구를 직접 죽이지 않아도 간접적으로 감소시키는 작용을 규명하는 것이 turnover model이다.
약물 효과의 가역성
- 가역적 약물 효과는 효과-농도 그래프로 분석하며, 약물이 체내에서 제거되면 효과가 사라진다. (시차 존재 가능)
- 비가역적 약물 효과는 약물이 체내에서 제거되어도 효과가 유지된다. (ex. 균이나 암세포를 죽이는 항생제, 항암제)
- 비가역적 약물의 경우 누적 효과를 고려해야 하므로 효과-AUC 그래프로 분석한다.
내성 (tolerance)
E_max나 EC50의 시간적 변화가 발생한다.
신약 개발
신약 발견(drug discovery) - 전임상 개발(preclinical development) - 임상 개발(clinical development)의 과정을 거친다. 신약 개발은 16년, 2조원 정도가 소요되는 작업이며, Discovery까지만 하고 특허를 판매하여 임상 개발을 맡기는 회사도 많다.
1. 신약 발견
표적 식별 및 검증(Target identification&validation) - 선도물질 발굴 및 최적화(Hit discovery&lead optimization)
약물 표적(drug target) : 질병에 영향을 미치는 세포 내의 분자
Hit 물질 : 표적에 결합하고 비표적에는 결합하지 않는 선택적 특성을 갖는 물질이며, 주로 HTS(High Throughput Screening)를 통해 찾아냄
선도 물질(lead compound) : Hit 물질을 최적화하여 탄생한 약물 후보
즉 target에 결합하는 hit을 다듬어 lead로 길러낸다. 이제 전임상 과정으로 넘어간다.
2. 전임상 개발
안전성과 효능을 입증하고 약동/약력학을 규명하여 1상 임상 초회 용량(FIH, First In Human)을 선정한다.
- in vitro / in vivo(동물 실험)을 수행한다.
- 전임상 개발의 핵심은 독성 시험이며, 그 수행 절차는 윤리성과 합리성을 고려한 GLP(Good Laboratory Practice) 기준에 의해 관리된다.
- 독성 시험의 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) 기준으로 FIH 설정한다.
- 청소율은 면적(체중의 0.67-0.75 제곱)에 비례하고, 분포 용적은 체중에 비례한다. 동물실험 결과에 이를 적용한다.
3. 임상 개발
규제 기관의 IND(Investigational New Drug) 승인 ~> 1상, 2상, 3상 임상시험 ~> NDA(New Drug Application) 승인 ~> 출시 ~> 4상 임상 과정을 거친다.
IND
- 임상 전 승인이 필요하다. 미국, 일본, EU가 합의한 ICH(International Conference of Harmonization)를 참조하여 각국의 승인기구가 법령을 만든다.
ICH는 품질과 안전성, 효과와 다학제성 4가지 요소를 모두 고려한다.
생명에 직결된 심혈관계, CNS, 호흡계를 중심적으로 본다.
ICH E6에 GLP가 명시되어 있다.
- IND는 전임상 결과, 약물 제조 정보, 임상시험 계획서, investigator brochure 모두 포함되어야 한다.
* 1상 임상 전에는 IRB(Institutional Review Board) 승인 역시 필요하다. IRB는 임상시험 기관 내의 독립적인 기구이며, 임상시험 프로토콜을 검토하고 승인한다.
1상 임상
- FIH 시험이며, 건강한 지원자 20-100명 대상으로 약물의 안전성을 평가한다.
cf. 항암제는 보통 암환자들 대상으로 한다.
- DLT(Dose Limiting Toxicity)가 나타나지 않는 최대 용량 MTD(Maximal Tolerated Dose)를 결정한다.
- Single/Multiple Ascending Dose (SAD, MAD) 시험을 수행한다. 이 과정에서 널리 사용되는 것이 3+3 디자인이다.
3+3 디자인
1상 임상에서 안전성을 평가하는 핵심 방법이며, 독성이 1/3 미만을 만족하도록 하는 용량을 결정한다.
과정 : 3명에게 약물을 투여해서 DLT 없으면 용량을 높인다. 1명에게 DLT가 생기면 ~> 다른 3명에게 약물을 투여한다. 이때 DLT 없으면 다시 용량을 높인다. DLT 생겼다면 이 용량은 독성이 있는 것으로 간주하고 그 이전 용량을 MTD로 결정한다.
2상 임상
-환자 100-300명 대상으로, 예비 효능(preliminary effect)을 입증하는 PoC(proof of concept)를 수행한다. 3상에 사용할 여러 용량을 결정한다.
- 효능을 입증하는 PoC를 2a, 용량 탐색 시험을 2b로 분류하기도 한다.
- single(환자 모름)/double(환자, 의사 모름) blinding(맹검)을 통해 편향을 줄인다.
- 대조군을 설정한다. 예전에는 위약을 줬지만 요즘은 표준 치료군을 사용한다.
3상 임상
- 전체 개발 비용의 90%를 차지하는 대규모 고비용 과정이다.
- 광범위한 환자군(1,000명 이상)에게 효력 및 안전성을 입증한다.
- 2상에서 결정된 최적 용량 1개를 사용한다.
NDA
- 시판 허가를 위해 제출하는 것이며 전임상, 임상 결과, 약품 정보, 생산 공정, 라벨 등 내용을 포함한다.
- risk가 있어도 benefit이 그를 상회한다면 승인한다.
* IND는 임상 전, NDA는 임상 후에 제출한다.
4상 임상
- 이미 파는 약에 대해 수행된다.
- 추가적인 부작용을 조사(postmarket survellance)하고, 다른 병을 치료할 수 있다고 적응증을 확대한다.
생체표지자 (biomarker)
- 생물학적 과정을 나타내는 모든 지표를 총칭한다.
- 최종적인 clinical endpoint를 측정하기 위해 대리지표 surrogate endpoint를 사용하여 임상 기간을 단축한다.
ex. 혈압(SE)를 측정하여 고혈압 관련 합병증(CE) 발생까지 기다리지 않아도 약효를 분석할 수 있다.
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