[약리학] 약동학 핵심 정리

신체가 약물에 미치는 영향을 다루는 학문이 약동학(pharmaco/kinetics)이다.

- 약물의 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) 과정을 연구한다.

- 세부적으로는 작용 부위의 약물 농도까지가 약동학의 영역이고 그 이후로는 약력학 영역이다.

- 유리상태 약물이어야 수용체와 결합하여 체내 흡수가 가능하다.

 

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시간에 따른 농도 변화

- 혈관 외 공간으로 분포에 의한 감소와, 혈류에 의한 감소가 약물 농도에 미치는 영향을 실험하는 것이다.

- D에서 초기의 급격한 감소는 분포에 의한 감소이고, 이후의 완만한 감소는 혈류에 의한 감소가 우세하다.

- 분포에 의한 이동은 계속 발생함에 유의한다.

- C와 D는 2구획 모델이다.(중심/말초) 3구획 모델은 중심(혈관)/빠른 말초(심장, 뇌)/느린 말초(지방 조직) 구획으로 나눈다.

 

약동학 주요 지표

아래의 주요 개념들은 차원을 잘 알아두자.

분포 용적 (Volume of distribution, V_d)

생체 내에서 약물이 분포하는 공간의 부피 (단위 V)

관념적인 개념이며, 아래와 같이 계산한다.

분포 용적[L] = 약물의 양[mg] / 약물의 혈관 내 농도[mg/L]

 

청소율 (Clearance, CL)

생체 내에서 주로 신장과 간이 약물을 밖으로 제거하는 능력 (단위 V/T)

  암기 : 청소'율'이니까 rate, 즉 속도의 개념이다. 따라서 단위는 V/T가 된다.

일반적으로 농도와 정비례한다.

청소율[V/T] = rate of elimination[M/T] / 약물 농도[M/V]

  * V_d와 CL 모두 약물 농도를 분모로 한다. 분자는 약물량[M], 제거속도[M/T]로 서로 다르다.

 

혈중농도곡선하 면적 (Area Under the Curve, AUC)

농도-시간 그래프의 적분값

청소율[V/T] = 용량[M] / AUC[MT/V]

 

포화 약물제거 (Capacity-limited elimination)

- 약물 농도가 높아지면 청소율이 감소하고, 제거 속도가 증가하지만 상한에 다다른다.

- 반대 개념으로는 제거가 용이한 혈류 의존성 제거(flow-limited elimination)가 있다.

  * 청소율=제거속도/농도 공식을 정리하면 청소율*농도=제거속도이다. 농도가 증가하는 것을 청소율 감소로 상쇄하고, 그로 인해 제거 속도가 증가 수렴하는 것으로 이해한다.

 

반감기 (Half-life, t_1/2)

- 농도가 반으로 줄어드는 시간

- 1구획 모델에서 t = V*ln2 / CL

 

약물 축적 (Drug accumulation)

- 약물을 반복 투여할 경우 투여 속도=제거 속도가 되면 항정상태에 도달한다.

- 보통 5t가 지나면 항정상태에 도달했다고 본다.

 

축적 지수 (Accumulation Index)

- 1회 투여 대비, 반복 투여 시 약물의 축적 정도를 나타내는 지표

- 1회 투여 간격 동안 제거된 분획의 역수로 계산한다.

- 투여 간격이 짧을수록 축적 지수가 증가한다. (당연)

 

생체이용률 (Bio/availability, F)

- 투여량 대비 체내 전신순환에 도달하는 약물의 양을 나타낸 분율

- 정맥투여시 100%, 경구투여시 초회통과효과 등으로 인해 100 미만

- 적당한 지용성 약물이 소화관에 잘 흡수된다. (수용성은 세포막을 뚫지 못하고, 지용성이 크면 물에 녹지 않아 그대로 배출됨)

- 역수용체 (p-glycoprotein 등) 활성화되면 장관벽에서 내강으로 약물이 도로 나가서 흡수 저해

 

초회통과 제거 (First-pass effect)

portal vein-liver-hepatic vein을 거치며 대사가 일어나 생체이용률이 100% 미만으로 됨

간 추출율 ER = Hepatic CL / Liver Flow

생체이용률 F = 흡수율 f * (1 - ER)

  * 소화관이 조금만 흡수한 것을 또 간이 ER만큼 빼먹는다고 생각하면 된다. (ex. 소화관 흡수율=0.8, 간 추출율 0.1인 경우 생체이용률은 72%)

 

흡수율 (absorption rate)

약물의 체내로의 흡수 속도(K_a), 단위는 1/T

대체로 약물 양에 정비례 (first order)

흡수 속도는 solution > powder > tablet, capsule

 

농도-시간 그래프에서 흡수량과 흡수속도 추적

그래프 아래 면적은 생체이용률, 최고점 도달 시간은 흡수속도와 관련있다.

- A와 C의 적분값이 같다 ~> 생체이용률 F가 같다. 하지만 최고점 도달 시기는 A가 빠르므로 흡수속도 K_a는 A가 C보다 빠르다.

- A와 B의 그래프 개형이 같다 ~> 흡수속도 K_a가 같다. 하지만 AUC가 A>B이므로 생체이용률 F는 A>B이다.

 

약물의 약동학적 과정에 영향을 미치는 요소

- 투여 경로 (일차통과효과)

- 제형 (속방형 K_a > 서방형 K_a)

- 체내 분포 (분포용적, 혈장/조직 단백질과 결합)

- 대사 (청소율, 대사효소 유도/억제/다형성)

- 배설 (청소율)

  암기 : 약투 운동에 합류한 제가 체대배 보디빌딩 대회에서 우승했습니다. ~> 약투제체대배 ~> 약물의 요소(대분류), 투약경로, 제형, 체내 분포, 대사, 배설(소분류)

 

약물 투여 경로

- 경구 : 삼키기

- 설하 : 혀 밑으로 투여하여 바로 전신순환에 도달한다. (ex. nitro/glycerine)

- 직장 내 ex.좌약

- 피하 주사 ex.파스

- 근육 주사 ex.예방접종

- 동맥 내 주사

- 정맥 내 주사 : 가장 흔한 주사

- 뇌척수강 내 주사 ex.항암제

- 관절 내 주사 ex.류마티스 관절염

- 피내 주사 : 피부 아래로

- 흡입 ex.천식, 스테로이드치료제

- 피부 국소 패치 : 약물 흡수시간이 길어진다. ex.파스

  * 설하, 직장내, 흡입 투여 방법은 간문맥을 거치지 않아 간으로 인한 초회통과효과 손실을 줄일 수 있다. 단 흡입은 호흡기에서 약간의 초회통과효과가 있을 수 있다. 따라서 초회통과효과가 큰 약물은 설하 투여를 하면 좋다.

초회통과효과의 최소화를 위한 투여 경로 3가지

 

약물 효과의 시간 경과

- 즉시 효과 : 농도-효과의 delay가 없다.

농도-효과 관계에서 C는 4*EC50, 1/4*EC50을 기준으로 고농도-중간농도-저농도이다. 고농도에서는 효과가 시간에 대해 일정하고 중간농도에서는 linear, 저농도에서는 exponential하다.

- 지연 효과 : 농도-효과의 delay가 있다. 그 원인은 분포, 수용체 결합, 신호전달, 생리물질 변화 등에 시간이 걸리기 때문이다.

- 누적 효과 : 효과가 누적 작용에 의해 발생한다.

  ex. amino/glycosides는 낮은 용량을 자주 투여하면 nephro/toxicity를 보인다.

 

유효농도 도달을 위한 투여 방법

유효 농도 (target concentration)

- 최대의 원하는 효과 but 낮은 독작용을 나타내는 약물 농도 범위

- '유해작용 - 원하는 효과' 값이 최대

- 유효농도를 맞추기 위해 동원하는 개념들이 부하용량과 유지용량이다.

 

유지용량 (maintenance dose)

- 소실된 양만큼 투여하여 항정상태를 유지하기 위한 용량

즉 아래 식에서 투여율(좌변)과 제거 속도(우변)가 같아야 한다.

dose(투여용량) / dosing interval(투여 간격) = CL * target concentration
즉, 투여량/투여간격 = 청소율*목표농도

여기서 투여간격이 늘어나면 항정상태에서의 최고-최저농도 폭이 커진다.

  암기 : 카리나(유지민)이 목청을 높였다. ~> 유지용량 = 목표농도*청소율이라는 큰 틀을 잡은 다음, 좌변은 dose/dosing interval인 것을 연상하고, 우변은 IV 투여가 아닐 시 생체이용률로 나눠줘야 함을 덧붙여서 생각한다.

 

부하용량 (loading dose)

- 반감기가 긴 약물은 유지용량만 투여하면 항정상태 도달에 오랜 시간이 걸리므로 유효농도에 빠르게 도달하기 위해 투여하는 것이 부하용량이다.

부하용량의 계산 방법은 2가지 식이 있다.

항정상태의 평균농도(유효농도)에 도달하기 위해 : V_d * 목표 농도
항정상태의 최고농도에 도달하기 위해 : 유지용량 * 축적지수

항정상태 평균농도는 Cpss, ave로 표시한다. (Concentration of plasma, steady state, average)

  암기 : 부하에게 목표 비디오를 가져오라고 시켰다. ~> 부하용량, 목표농도, V_d(분포용적)

 

요약 : 반감기가 길면 최초에 부하용량으로 부스터 샷을 맞추고 그 이후에 유지용량으로 높은 농도를 유지해준다. 유지용량은 dosing rate = CL * 목표농도 공식으로 계산한다. 부하용량은 그 값에다가 축적지수를 곱해서 계산하거나(항정상태 최고농도가 목표일 때), 분포용적과 목표농도의 곱(항정상태 평균농도가 목표일 떄)으로 계산한다. 아래 두 case를 통해 확인한다.

 

Case1 (IV주입 시 유지용량과 부하용량 구하기)

유지용량 구하기 : dose/dosing interval = CL * target concentration에서 dose = 5*10*8 = 400mg

부하용량 구하기 : 분포용적*목표농도이므로 50*10 = 500mg

즉 최초에 500으로 부스터를 넣어주고 그 이후에는 400씩 넣는다.

 

Case2 (생체이용률이 1보다 낮을 때)

유지용량 구하기 : dose = CL * 목표농도 * dosing interval / F = 3 * 5 * 12 / 0.6 = 300mg

부하용량 구하기 : V_d * 목표농도 / F = 30*5/0.6 = 250mg

case1과 계산방법은 거의 같은데, 마지막에 생체이용률을 나눠줘야 함에 주의한다. 초회통과효과 등으로 흡수되는 약물이 있다면 약물을 더 넣어줘야 원하는 효과를 낼 것이다. (즉 생체이용률로 나눠서 더 큰 dose 값을 얻어야 한다.)

  * 하루에 몇 번 투여하냐는 식으로 dosing interval을 제시할 수도 있다. 예를 들어 일 2회 투약 시 12h.

 

약물의 대사

- 1상과 2상 반응을 거쳐 비극성 친지질(lipo/philic) 성분을 극성 친수성(hydro/philic) 성분으로 바꾸어 배설이 쉽도록 만드는 과정이다. 대사는 간, 신장, 소화관, 폐, 피부, 뇌 등에서 발생한다.

  암기 : 물과 친한 친수성 극성 분자여야 배출이 쉽다. 친지질 성분은 세포막을 뚫고 몸 안으로 들어가버린다.

- 1상 반응은 모체의 산화, 환원, 가수분해를 거쳐 대체로 비활성의 극성이 큰 대사체를 만든다. 간의 효소 Cytochrome P450s(3A4가 가장 많음)이 큰 역할을 한다. 작용기는 OH, COOH, SH, O, NH2

- 2상 반응은 포합(conjugation)을 통해 비활성 대사체로 전환한다. isoniazid 등에서는 2상이 먼저 발생한다. 주로 glucuronate 등의 물질이 포합된다. 간에서 일어나는 유일한 2상 반응은 Glucu/ronic acid conjugation이다.

  암기 : 1상의 작용기는 대문자고, 2상의 포합 물질은 소문자에 뭔가 길다.

 

효소 유도

P450 효소 유도하여 기질 약물 대사를 촉진하고, 약물 농도를 감소시킨다. (CL 증가) ex. 술담배

  cf. clo/pido/grel은 반대로 대사체에 의한 효과가 증가한다.

 

효소 억제

많은 약물이 이쪽에 속한다. P450 효소 억제하여 약물의 농도가 증가하고, 대체로 약리작용이 증가된다.

  * 자몽주스는 효소 억제제에 속해서 임상실험에서 먹으면 안 된다.

 

약물의 대사 개인차

약물대사효소의 genetic polymorphism, 연령(보통 노인 약함), 성별(보통 남자 강함), 일주기리듬(보통 점심 최대), 음식(자몽주스 억제) 등에 의해 개인간 차이가 많이 난다.