[약리학] 내분비계 약물 (부신피질, 갑상선, 혈당 조절)

부신피질/갑상선 문제로 생기는 내분비질환의 치료 약물과 당뇨병 치료 약물을 알아보자.

당뇨병 치료 약물로는 인슐린 민감성을 개선하는 metformin과 당 배출을 촉진하는 SGLT2i를 많이 쓴다.

 

부신피질호르몬

부신피질은 콜레스테롤을 대사하여 무기질 코르티코이드, 당질 코르티코이드, androgen(성숙에 관여, 사춘기 변화 미관여)을 만든다. 부신수질은 stress hormone을 만든다.

 

mineralo/corticoid (aldosterone)

- angiotensin과 K+에 의해 조절. 신장 집합관에 작용하여 Na+ 저류 작용

  * RAAS system을 떠올리면 된다.

- ACTH에 의한 자극 효과 미미

  cf. 알도스테론 전구체인 deoxycorticosterone(DOC)는 ACTH에 약간 영향 받음

- fludro/cortisone은 mineralocorticoid이지만 glucocorticoid 효과인 항염증 작용도 존재한다.

  암기 : 무알콜 fluid ~> 무기질(mineralo)은 알도스테론, 예시는 fludro

 

gluco/corticoid (cortisol = hydro/cortisone)

- 뇌하수체의 ACTH에 의해 조절(HPA axis). 이화작용과 항염증·항면역 작용, 태아 폐 성숙 (하지만 단기간 투여하면 혈중 중성구 농도가 증가 ~> 면역 촉진)

  * 이화작용은 gluconeogenesis(당신생), 인슐린 분비 증가/작용 감소로 인슐린 저항성, 지방분해, 근육분해, 무기질 분해, 소아 성장 저해 등 온갖 것을 저해하고 부순다.

  * 항염증 작용은 Phospholipase A2와 COX-2를 억제한다.

- 90%가 CBG에 결합하는데, CBG는 임신(estrogen)과 갑상선비대증에서 증가한다.

- 세포 내 핵 수용체로 들어가서 transcription을 조절한다.

- 단기간 작용하는 glucocorticoid는 mineralocorticoid 작용인 나트륨 저류가 발생하기도 한다.

- 장기간 투여 시에 뇌하수체가 억제된다. 과용량 투여 시 두개내압 증가하고, 항면역으로 위나선균 과다 증식하여 위궤양 발생한다.

- 독성 : 의인성 쿠싱 증후군, 당뇨, 근육감소, 골다공증, 소아 성장억제

 

오른쪽으로 가려면 17이랑 20 효소가 관여한다. 17~20세기에 인류의 탐험이 활발했다는 것으로 외운다 / 아래로 가려면 3, 21, 11, 18 효소가 관여한다. "3 2 1"하고 카운트다운을 세고는 "시빌" 또는 "십팔"하고 욕을 내뱉는 욕 대회의 모습을 떠올린다.

 

질병

- 스테로이드 호르몬 결핍되면 애디슨 병 : 체중 감소, 저혈압, 피로

  암기 : 쿠션은 바닥에(down) 있고 에디슨은 대단한(up) 사람이다. 이제 둘의 위치를 바꿔서 기억한다. 증상의 경우 스테로이드 호르몬이 적으면 무기력하게 누워서 혈압도 낮고 체중도 쭉쭉 빠지는 모습이다.

- 스테로이드 호르몬 과다하면 쿠싱 증후군 : 뭐가 먼저냐에 따라 기전이 다르다. 선 ACTH 증가로 cortisol 증가하거나, 선 cortisol 증가하면 ACTH 억제된다. 증상은 애디슨과 반대로 고혈압이 발생한다. 복부 비만 / 골다공증, 근육 감소, 고혈당이 유발된다.

  * 투여한 gluco에 의한 것이면 의인성 쿠싱 증후군

- 선천성 부신과다형성 : 21 효소 결핍으로 남성화. 17 농도 증가로 진단

  * 희한한 병이다. '과다'형성인데 21효소는 '결핍'된다. 진단은 난데없이 17을 이용한다.

- 알도스테론증 : 물과 소금 저류 과다로 고혈압, 고나트륨혈증, 저칼륨성 알칼리증 (hypertension, hypernatremia, hypokalemic alkalosis)

  * 치료제는 알도스테론 수용체 길항제인 spirono/lactone

- 염증반응에 의한 손상을 경감, 예방하려면 중간작용형 gluco를, 짧은 기간 내 투여한다.

 

길항제

- receptor antagonist : gluco(mifepristone)과 mineralo(sprinolactone)로 나뉨

  mifepristone : 전신 gluco 저항 유발한다. progesterone 방해하고 부신종양에 쓴다.

  sprino : primary aldosteronism에 투여

 

- synthesis inhibitosr는 ketoconazole(항진균제)

  aminoglutethimide(아미노글루) : 최상위 과정(rate-limiting step)을 막아버려서 싹 다 감소

  ketoconazole(항진균제) : 비선택적으로 싹 다 억제

  etomidate, trilostane(에토, 트릴로) : 11 막고 전신마취 / 3 막음

  * 둘 다 아래로 못 가게 막는 거니까 성호르몬 합성에는 이상이 없음

  metyrapone : 11 선택적 억제, 임산부 쿠싱 증후군에 투여 가능

  abiraterone : 1720을 막아서 성호르몬이 안 나온다. 난치성 전립선암 치료제

  mitotane : 비선택적 세포독성으로 암 잡음

  암기 : 아미노글루는 아미(army)다운 군대식 일처리로 최상위 과정을 틀어막아 steroid계 호르몬 자체가 못 나오게 한다. 에토 히로부미(eto)는 전신마취를 시킨다. 트릴로는 이름부터 3이다. 메티라(metyra)는 mother의 'm'이 있으니까 임산부 투여가 가능하다. 임산부와 태아는 모두 소중하므로 둘 다 1등이다. 즉 11beta 효소를 억제한다. 아비라(abira)는 수직 과정을 막는 엄마와는 반대되니까 수평 과정을 block해서 성호르몬 합성을 억제한다. 미토(mito)는 미친 토끼여서 정상세포까지 다 잡는다. 효소 합성과정 그림과 연계해서 외운다.

 

항갑상선

갑상선 : 갑상선호르몬(요오드화물로 구성, 발육과 대사 이것저것), calcitonin 분비

  * 칼시토닌은 칼슘을 혈액에서 뼈에다가 쌓아줌

 

 

1. 요오드화물(I-)이 갑상선 안으로 들어온다.

2. TPO에 의해 산화된다. (I)

  thioamides가 억제

3. thyroglobulin 안으로 들어가서 thyrosine과 결합(유기화)하여 MIT, DIT 만든다.

  iodides, thioamides가 억제

4. MIT+DIT 하면 1+2니까 T3; DIT+DIT하면 2+2니까 T4

5. 단백질 분해로 유리된다.(iodides가 억제) T4는 5효소에 의해 말초조직에서 T3로 대사되기도 한다.(온갖 약물들이 억제한다. iodinated contrast media, beta-blocker, amiodarone, thioamides)

  * 혈중 T4 농도가 높고 생체이용률은 T3가 높다. 그래서 T3로 대사되려고 하는 거임 / T3는 크기가 작아서 핵수용체로 들어간다. 수용체는 비장, 고환에 거의 없다.

  암기 : thio / thio와 io / io 순으로 차근차근 억제한 다음 마지막에 싹 다 있음

 

(갑상선제) T3, T4의 약동학

갑상선기능항진증, 간효소유도약물에 의해 대사 증가한다.

임신, 여성호르몬, 경구피임약에 의해 TBG가 증가하고 대사 감소한다.

 

갑상선 질병

hypo/thyroidism일 때는 뇌하수체 기능 증진(HTP axis)되어 TSH 증가한다. 그냥 호르몬 꽂으면 되니까 levo(T4, 4글자)를 투여하면 좋다. lio(T3, 3글자)thyroxine은 심장독성.

hyper/갑상선증은 신나서 심장이 빨리 뛴다(빈맥). 그러니까 땀을 흘리고 더위를 많이 타게 된다. 체중은 감소하고 애 낳을 시간이 없으니까 여성의 경우 무월경 발생한다. 대체로 교감 효과인데 특이하게 장운동도 활발해져서 설사 유발된다.

  암기 : 갑상선호르몬은 우리 몸의 보일러와 비슷하다.

 

항갑상선제 (갑상선 길항)

hyperthyroidism일 때 thioamides계, 음이온 억제제, 요오드화물/방사성요오드, 베타차단제 투여한다.

 

- thioamides는 TPO를 억제하며 메띠마졸 methimazole, 프로필띠오우라실 PTU이 있다. 태반을 통과하므로 임산부에게 큰 위험이 있지만 PTU는 임신 제1삼분기에 사용 가능하고, 모유 수유 중 안전하다. 과립구가 없어져 면역이 사라지는 agranulocytosis 부작용이 있다.

  * PTU는 여기에 더해 말초에서도 작용한다. PTU가 효력은 낮아도 작용 범위도 높고 안전하다.

  암기 : 시온(thio)이 엄마는 임신 중인 평택대학교(PTU) 학생이다.(임신 제1삼분기, 모유 수유 중 안전) 아 그래요?(agranulo)

 

- 음이온 억제제는 요오드화물의 갑상선 재흡수를 경쟁적으로 억제한다.

 

- Iodides는 유기화, proteolysis를 억제한다. 얘도 태반 통과한다. thioamide계 먼저 투여 후 요오드화물 병용하면 좋다.

  * 요오드화물 단독투여 ㄴㄴ

 

- 방사성 요오드 : 가면을 쓰고 갑상선 안으로 기어들어가서 다 때려부순다. 임산부, 수유 중 금기

 

- 베타차단제 : 주로 propranolol을 사용한다. 혈압이 오르고 땀이 나는 등의 교감신경 흥분 증상을 줄여준다. 갑상샘호르몬 농도에는 변화가 없으나 말초조직에서 T4-T3 대사를 억제한다.

 

혈당 조절 약물

기초

물리, 지구과학 선택자는 여기부터 확실히 정리하고 넘어가야 한다.

- 당뇨병이란 혈당이 높아져서 혈류가 저해되고 해로운 산화물질이 생성되는 병이다.

- 췌장 알파세포는 glucagon 분비 (glycogen/olysis, ketogenesis, gluconeogenesis, 강심작용)

  글리코겐 부숴서 글루코즈 만든다. ketone 만든다. 심장을 펌핑한다.

- 베타세포는 insulin 분비. 혈액을 끈끈하게 하는 glucose를 주워담아 glycogen의 형태로 간에다가 가둔다.(glycoge/neogenesis) 혈당을 낮추는 유일한 방법이다.

  * lysis는 분해, neogenesis는 신생

- 1형 당뇨병은 인슐린 자체가 없고, 2형은 인슐린은 있으나 저항성이 있다.

- 공복(fasting)과 식후(postprandial) 혈당 수치로 진단한다.

 

인슐린

자극하는 것 : sugar, GLP-1, glucagon, sulfonylurea 등

억제하는 것 : insulin, somatostatin, leptin, diazoxide 등

- 인슐린 분비 : 베타세포 GLUT2로 포도당 들어오면 K+ 채널 닫히고 Ca2+ 유입되어서 인슐린 분비 촉진, 근육과 지방의 GLUT4에서 포도당 uptake

  * 설포닐유리아는 K+ 채널 닫아서 인슐린 분비를 자극

  * 간과 신장에서 모두 분해, 기저 상태에도 분비되고 있음

- 동화작용을 촉진한다. glycogen 합성, 중성지방(tri/glyceride)과 단백질, VLDL 합성

  * 온갖 것을 동화작용으로 만들어버리니까 체중이 증가한다. 인슐린의 유해작용은 hypoglycemia, weight gain이다.

- 반대로 글루카곤은 glycogen 부숴서 포도당이랑 ketone을 만드는 이화작용(glycogenolysis / gluconeogenesis, ketoneogenesis)을 한다. (골격근에서는 못 부순다.) 강심작용도 있다. 고용량에서 장 운동을 억제한다.

  * glucagon은 ketone을 생성하고, 심장과 GI에 교감작용을 한다.

 

당뇨병 치료 - 인슐린유사체

당뇨병을 치료하려면 (1)인슐린을 그냥 꽂거나 (2)경구 혈당 강하제 투여한다.

먼저 인슐린 유사체는 작용 시간에 따라 4단계로 구분된다. (면역원성 강해서 알레르기 가능. 특히 IgE에 의한 urticaria(두드러기) 주사한 자리에 lipo/dystrophy 가능)

Rapidly : lispro, aspart, glulisine (피크 1시간, 4-5시간 안에 작용 종료)

Short : regular insulin(RI) (흡수의 개인 간 변이 25%, 식사 45분 전에 투여)

Intermediate : NPH

Long : determir(개인 내 약력학적 변이 적음), glargine(더 오래 감), degludec

  암기 : 4단계의 각 약물을 외운다. 먼저 리스(lis)로 외제차 빌리고 무리하게 아파트(aspart) 구매하는 사람은 경제관념이 글루먹었다.(글러먹었다-gluli) 따라서 빨리 사라질 것(rapid)이다. 다음 단계는 short인데, 일반적인 사람들(regular)은 참을성이 부족하다. 다음 단계는 경제관념이 뛰어난 중간적인 남편형(NPH)이다. 마지막 long-acting은 디질(dete) 때까지 글라이더(glar)를 타고 날아가듯 오래 지속된다.

 

경구혈당강하제  (oral hypoglycemic agents)

1. sulfonylurea 수용체 결합하여 인슐린 분비 촉진 : K+ 채널 막아서 췌장을 쥐어짜는 췌장 버전 강심제다.

- 톨부타마이드 tolbutamide(1세대)는 노인과 신장 환자에게도 안전

- 2세대는 -ide, -zide로 끝난다. glimepiride 안 쓴다.

- 메글리티나이드 meglitinide(레파글리나이드 repaglinide)는 식후 혈당 수준을 관리한다.

- D-phenylalanine(나테글리나이드 nateglinide) 역시 노인, 신장 환자에게 사용 가능하다.

  암기 : 톨게이트(tobuta)가 막히면(K+ channel block) 노인들도 안전(노인, 신장환자에게 안전)하게 통행 가능하다. 나태하게 운전하는 나테글리나이드 역시 노인, 신장 환자에게 투여 가능하다.

 

2. 간, 근육, 지방 인슐린 민감도를 증가시켜서 glucose를 꽂아 혈당 강하 (인슐린 분비 촉진이 아니므로, 인슐린 부작용인 저혈당과 체중 증가의 가능성이 적다.)

 

- biguanide : 특히 멧포민-metformin이 OHA 계의 신이다. 멧포민은 AMPK로 간의 당신생까지 줄이고, 공복혈당과 식후혈당 모두 낮춘다. 다만 만능은 아닌데, 대사과정이 없이 오줌으로 배출된다. 신부전일 때는 축적되어 lactic acidosis 유발하므로 쓰지 않는다.

 

- 띠아졸리디네디온 thiazolidinedione : -glitazone으로 끝난다. 대체로 동화 효과인데, 자유 지방산을 낮추고 preadipocyte의 adipocyte로의 분화를 촉진한다. 당신생을 억제한다. GLUT1, 4, PPAR-gamma 활성화한다.

  leptin을 줄이고 adiponectin, HDL, LDL을 올린다.

  * 콜레스테롤 중 HDL은 대체로 좋고 LDL은 나쁘다.

  * 부작용은 액체 저류, 심부전, 뼈의 밀도가 낮아져 골절, 빈혈, 체중 증가, 간부전이다.

  암기 : 띠아줬더니 골빈(골절과 빈혈) 간심배(간, 심부전)가 되어 얄밉게 PPAP(PPAR-gamma 활성화, 이는 인슐린 민감성 개선하는 것이다.)를 추었다. 간심배답게 뇌물을 많이 먹는다.(수분 저류, 체중 증가)

 

3. glucose 장내 흡수 지연

- alpha-glucosidase inhibitor (acarbose) : 소장에서 glucose 효소를 억제하여 흡수 지연

  * 설포닐과 병용 투여시 저혈당이 유발된다.

  암기 : '알파남 아카 소장'이라는 임의의 일본 캐릭터를 떠올린다 ~> 알파 glucodisase 억제제, 아카보스, 소장에서 glucose 흡수를 억제하므로 혈당 낮아지고 대장으로 넘어감

 

4. incretin 지속

- GLP-1 : 췌장염 독성. 유사체를 개발하여 사용한다. (-glutide)

- DPP-4 inhibitor(-gliptin) : GLP-1을 대사하는 DPP-4를 억제해서 incretin 지속 효과를 낸다. sita(급성췌장염 독성), saxa(UTI, urticaria 독성), lina(bile 배출되므로 신부전 용량 조절 없음), vilda(독성 dizziness)

  특이하게 경구투여해야 incretin(GLP-1, GIP)가 나오므로 효과가 더 크다. 당이 많을 때만 작용하므로 저혈당 위험이 낮다.

 

5. glucose 재흡수 방해

- SGLT2 inhibitor (-gliflozin) : 1형 당뇨병에도 효과가 있으나 당뇨병 케톤산증이 치명적이라서 쓰지 않는다.

  * DKA는 1형 당뇨병에서 잘 발생한다.

  SGLT2는 proximal tubule에서 glucose를 재흡수하므로, 이걸 억제하면 신장 역치가 낮아져 소변으로 당이 쭉쭉 빠져나간다.

- 소변으로 당이 나가니까 요로감염, 탈수와 저혈압이 부작용이다. LDL 높아지고 골다공증 발생 가능하다.

 

그 외에도 1, 2형 당뇨병 모두 치료하는 pramlintide, 콜레스테롤 낮추지만 중성지방 높아지는 colesevelam hydrochloride, 희한한 기전으로 작용하는 bromocriptine이 있다.

 

불포화지방산 식이를 하고, 혈당을 너무 낮추지 않도록 주의해야 한다.

당뇨발은 macrovascular에 속한다.