[약리학] 항바이러스제, 항진균제, 결핵/나병 치료제

바이러스, 진균, mycobacterium은 일반적인 항생제로 죽이기 힘들다.

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항바이러스제

- 바이러스는 절대적으로 세포 내 기생하며 숙주세포의 합성 기계를 사용한다.

- DNA 또는 RNA, protein coat를 가지고 envelope를 갖기도 한다.

- 크게 7분류로 나누며 코로나바이러스가 속한 (+)ss RNA가 가장 fidelity가 낮아 돌연변이가 심하다.

- 헤르페스, HIV, 인플루엔자, HBV와 HCV에 대한 항바이러스제로 크게 나눌 수 있다.

- 주로 핵산 합성(복제) 과정을 억제한다.

 

항DNA바이러스제

아씰, 강치, 포스카가 있다. 공통적으로 신장 독성을 갖는다.

  암기 : 디시인사이드 (디엔에이 - 시인장독성)

 

HSV, VZV

DNA 바이러스 중 herpes에 속한다. 헤르페스, 대상포진을 일으킨다.

 

경구 : 아씰클로비르acylclovir, 발라싸이클로비르valacyclovir, 팜씨클로비르famciclovir

국소 : acyl, 도코사놀docosanol, 펜씨클로비르penciclovir

안약 : 트리플루리다인trifluridine

모두 염기처럼 생긴 핵산 유사체이다.

 

아씰클로비르(acylclovir)

- acylclovir는 전구약인데 바이러스가 가진 virus-specific 띠미딘 키나제 thymidine kinase에 의해 acylclovir monophosphate가 되고 세포 효소에 의해 triphosphate로 활성화된다. 이는 -OH기(3'-hydroxyl group)가 없으므로 chain termination을 일으키고, 바이러스의 DNA polymerase를 선택적으로 비활성화한다. 내성 역시 TK의 부재 또는 변화, DNA중합효소의 변화에 기인한다.

  * 즉 DNA 바이러스 HSV가 칼춤을 추다 내뿜은 탁구-TK(thymidine kinase)가 아씰클로비르를 자극한다. triphosphate가 된 아씰클로비르에 의해 chain 합성이 중단되고, DNA중합효소가 비활성화되는 2개의 작용에 의해 바이러스가 검거된다.

- BBB 뚫는다. HSV, VZV에 EBV까지 조진다.

- 부작용은 가역적 신장 독성과 결정화, 골수 억제로 인한 빈혈anemia (핵산유사체의 공통적 부작용)

  암기 : 아쎄이해병(acyl)은 용맹하게 BBB로 진격하여 체인 합성을 중단하고 DNA 중합효소를 비활성화하지만 신장 문제가 있어 신장을 부여잡는다.

 

CMV

DNA 바이러스다. 강치클로비르gangciclovir, 포스카르넷foscarnet을 사용한다.

 

강치클로비르(gangciclovir)

- TK가 아니라 viral-encoded phospho/transferase가 전구약을 활성형으로 바꾼다. 아씰과는 다르게 chain termination 기능이 없다.

- EBV, CMV에 효과가 아씰보다 10배 이상 좋다. 물론 독성도 크다.

- 부작용은 가역적 pancytopenia, 발열

  암기 : 강치는 아쎼이해병보다 지능은 낮지만 힘이 세다. PT(phosphotransferase)를 받고 활성화되어 CMV와 EBV에 오직 DNA중합효소 저해만으로 엄청난 효과를 낸다.

 

포스카르넷(foscarnet)

- 전구약물이 아니다. 직접 viral DNA polymerase의 pyrophosphate binding site를 조진다.

- 오직 정맥주입한다.

- 부작용은 신장 독성과 neutropenia ~> saline dosing으로 천천히 주입한다.

  암기 : 포스가 있는 약물이라서, 활성화 필요없이 정맥주입으로 들어가서 직접 조진다. 

 

항RNA바이러스제

8개로 분절된 segmented RNA를 가진 Influenza agents는 virus release 단계를 조진다. 뉴라미다제neuramidase를 억제하여 표면에서 바이러스의 탈출을 막고, 확산을 차단한다. 즉 감염된 세포에다가 바이러스를 격리하는 느낌이다. (버릴 건 버린다.) 오셀타미비르oseltamivir, 짜나미비르zanamivir가 있다.

  * 아만타다인amantadine, 리만타다인rimantadine은 uncoating 단계를 억제하는데 내성이 심해서 사장되었다. 아만타다인은 파킨슨병 보조제로 좀 쓰고 있다.

 

오셀타미비르(oseltamivir)

- '타미'가 들어가니까 타미플루다. 경구 neuramidase inhibitor이며 인플루엔자 A, B, 조류독감까지 모두 조진다.

- 부작용은 NV(구역과 구토), 두통

 

항HBV제

- B형 간염을 일으키는 바이러스다.

- DNA바이러스이긴 한데 RNA를 거쳐 다시 DNA를 만드는 희한한 복제과정을 거친다. 그렇기 때문에 reverse transcriptase를 갖고 있다.

- 잠복기가 있다. 단일약제 치료가 원칙이다.

- HBV와 HIV(retrovirus)는 모두 역전사 효소를 가지는데, 단일/병용 치료한다는 차이점이 있다.

 

interferon

- 기전은 모르는데 alpha만 승인되었다.

- 직접적인 살균, 정균 효과는 없고 면역을 올려준다.

- 의외로 항바이러스 범위가 넓다.

- 부작용은 발열, 두통 등 flu-like syndrome

 

라미부다인(lamivudine)

- 핵산 유사체이며, 숙주 효소에 의해 triphosphate form으로 대사되어 HBV, HIV RTases 억제한다.

- 경구투여로도 잘 흡수되고, 조직에 널리 분포한다.

  암기 : 트위터 RT를 탄 라부부 인형은 B싸다. 먹어도 된다. ~> RTase, 라미부, HBV, 경구투여

 

항HCV제

요즘은 하르보니(HARVONI)로 치료한다. NS5A와 B를 억제하는 레디파스비르(ledipasvir), 소포스부비르(sofosbuvir)를 함께 투여한다. 대신 엄청나게 비싸다.

  암기 : 할아버지 씨가 소파를 준비했다. (하르보니, C형간염, sofo, 레디)

 

리바비린(ribavirin)

- 요즘은 HCV 대신 RSV에 씀. RNA 합성 억제? 항체 중화 반응

- 경구 또는 흡입

- hemolytic anemia 때문에 임신 시에 금기

  암기 : 'R'ibavirin - 'R'SV. 임신 금기와 흡입은 그냥 외운다.

 

항HIV제

- 항HIV제는 5개의 단계를 구석구석 차단한다. (숙주세포 진입, 융합, 역전사효소에 의한 DNA 합성, 합성된 DNA의 숙주세포 통합, 단백질 합성)

- 내성과 부작용을 낮춘 combination therapy가 준비되어 있으니 그 중에서 골라먹으면 된다. 이를 HAART라고 한다.

  * 원칙적으로 2개의 NRTi를 기반으로 NNRTi 또는 PI를 섞는다. 제약회사의 일이다.

 

1. 핵산 유사체 (뉴클레오시드 역전사효소 억제제NRTi, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제NNRTi)는 역전사효소를 억제하는데 결합 위치에 차이가 있다.

  * NRTi는 active site에 붙으며 디다노신, 스타부다인, 지도부딘, 라미부딘이 있다.

  * NNRTi는 allosteric site에 붙어서 작용한다.

 

2. protease inhibitor(인디나비르) : GAG & POL에 의한 단백합성을 억제한다.

 

3. entry inhibitor(마라비록) : 숙주세포 진입 억제 (CD4, CCR5 막아서 세포 입구컷)

 

4. fusion inhibitor : 초반에 융합 억제

 

4. integration inhibitor(랄테그라비르) : RTase로 만들어낸 DNA가 genome에 끼어들어가는 통합 과정을 억제한다.

 

항COVID제 (RNA virus)

- 'p'rotease inhibitor인 'p'axlovid 쓰면 좋다. 중증일 때는 베클루리veklury

- 코로나는 특이하게 RNA를 LNP(lipid nanoparticle)에 담아서 백신으로 만들었다. 이걸로 유전자 전달이 가능하다.

  * LNP를 간으로 보내 치료에 응용하는 연구가 진행 중이다.

 

HPV 백신

가다실9가, HPV, 자궁경부암 예방 (당연)

 

 

항진균제

진균은 진핵생물이고 리보솜도 인간과 같아서 선택적으로 조지기 힘들다. AmB와 azole계는 ergosterol을 target으로 하고 신약은 glucan을 target으로 한다.

 

ergosterol 타겟

인간 세포막의 유동성은 콜레스테롤이 공급하고 fungi는 그 역할을 에고스테롤이 담당한다.

 

앰프비(amphotericin B)

- 에고스테롤이 있는 쪽의 세포막을 터트리거나 에고스테롤을 꺼낸다. 답토마이신과 기전이 비슷한데 에고스테롤에 선택적이라는 차이가 있다.

- 거대해서 경구 흡수가 잘 안 된다. 전신감염에서 천천히 IV 주입한다.

- 신장 독성이 있다. 발열과 NV 등이 있어 항염증제를 함께 투여하기도 한다.

  * 그래서 liposome에 싸서 주면 효능이 좋고 신독성이 감소하지만... 비싸다.

 

플루싸이토신(flu/cytosine)

- 핵산유사체로, 핵산 합성을 막는다.

- 주로 진균이 가진 cytosine deaminase에 의해 5-Fu로 변한다.

- 앰프비와 상협작용을 한다. 앰프비가 세포막을 벌리면 그 안으로 침투하는 것이다.

  * 따라서 병용요법으로 사용하지 1차 치료제로는 잘 안 쓴다.

 

azole계

- sterole 14효소 억제해서 에고스테롤 합성을 막는다. 이 과정에서 조금이나마 간 효소도 억제해서 대사력이 떨어진다. (적과의 동침)

 

에치노칸딘(echinocandin)

- glucan을 타겟으로 하여 세포벽 합성을 억제한다.

- 대표적으로 caspo/fungin이 있다. '-fungin' 계열이다.

 

그리세오풀빈(griseofulvin)

- 손발톱 감염에 썼었는데 요즘은 테르비나파인terbinafine을 쓴다.

  * 테르비나파인은 squalene 축적하여 자체 독성 + 에고스테롤 억제한다.

- 미세소관에 작용하여 세포분열을 방해한다.

  암기 : 더러운 붓으로 테레비(terbi)를 그리(gri)다가 dermato 감염된 사람을 떠올린다.

 

니스태틴(nystatin), 캔디씨딘(candicidin)

앰프비랑 비슷한데 독성 세서 전신투여 안 한다.

 

 

결핵 및 나병 치료 약물

mycobacterium은 페니실린이 잘 안 먹는다. 단백합성 억제제(strepto/mycin)가 조금 먹는다. mycolic acid를 target해야 한다.

반감기가 길어서 배양이 잘 안 된다. 크게 결핵균, 나균, MaC에 대한 항생제를 알아보자.

 

결핵

HREZ(흐레즈)

- 이소니아찌드(isoniazid), 리팜핀(rifampin), 에땀부톨(ethambutol), 피라찌나마이드(pyrazinamide)를 사용한다.

  * 리팜핀 독성 시에는 리파부틴(rifabutin) 사용한다. 적황색 착색된다.

  * 에땀부톨은 시각, 피라찌나마이드는 간 등에 부작용이 심하다.

- 감수성결핵 치료의 표준처방은 2HRZE/4HR이다. 2개월 동안 HREZ를 잘 땡기고, 그 후로는 부작용이 적은 HR만 사용한다.

- 결핵 치료에서 병용요법을 통해 상협효과를 얻고 저항 발생을 지연시키며 독성이 줄어든다.

 

이소니아찌드(isoniazid)

- mycolic acid 합성을 억제한다.

- mycobacterium의  캣지(KatG)에 의해 active form으로 변하므로 이 효소가 변이되면 내성균이 된다.

  * 숙주에서는 NAT2에 의해 대사되어 배출된다. 이 과정이 저해되면 대사가 느려지고 효과가 커지므로 간독성이 발생한다.

- 부작용은 말초신경병증

 

리팜핀(rifampin)

- RNA 합성 억제

  암기 : 'R'ifampin이니까 'R'NA

- RNA polymerase 변형으로 내성이 생긴다.

 

에땀부톨은 mycolic acid가 세포벽에 붙어있는 것을 막는다. 피라찌나마이드는 mycolic acid 합성을 막거나 세포막 기능에 영향을 준다. HREZ 이후 2차 치료제로 리파부틴(rifabutin) 등을 사용한다.

 

비결핵항산균

격리가 필요없고, 반복적으로 배양되어야 진단한다. 대표적으로 MaC(mycobacterium avium complex)가 있다. 결핵약을 쓰거나 macrolide 계열도 쓸 수 있다.

 

나병

- 답손, 크로파지민(색소 침착), 리팜피신으로 1~2년 치료하면 된다.

- 답손은 mycobacterium 안으로 들어가서 PABA가 dihyropteroate로 대사되는 과정을 block한다. (sulfonamide와 비슷한 기전이지만, 답손은 세포 안으로 들어간다는 차이점이 있다.)

  * 나균은 엽산을 지가 만들지만 사람은 음식에서 섭취하므로 선택적 독성이 발생한다.

- 크로파지민은 전자전달계를 망가트리거나 K+ 유입을 막아 ATP 합성을 못하게 만든다.