세포 수준, 숙주 수준에서 바이러스 감염을 알아보고 숙주 면역과 바이러스의 회피 기전을 알아보자. 잠복감염(latent infection)은 HSV, VZV 등 일부 바이러스가 유전체만 가지고 잠복하는 것이고, 잠복기(incubation period)는 모든 바이러스가 몸에 진입한 이후 증상이 나타나기 전까지의 기간이다. 즉 잠복감염을 일으키지 않는 바이러스도 잠복기를 가진다.
RNA를 가지고 DNA를 만드는 retrovirus는 HIV, HTLV1, 2가 대표적이다. HBV도 역전사효소를 갖지만 얘는 DNA virus다.
Herpes viruses는 잠복+재발감염이 특징적인 dsDNA virus이며 다음 종류들이 있다.
HSV-1 : 구강 헤르페스(입 주변 물집)
HSV-2: 생식기 헤르페스
VZV(Varicella-Zoster Virus): 수두(chickenpox) → 잠복 → 대상포진(shingles)
CMV (Cytomegalovirus)
HHV-6, HHV-7: 영아 돌발진(roseola)
EBV (Epstein-Barr Virus): 감염성 단핵구증, Burkitt lymphoma, Hodgkin lymphoma
아무튼 바이러스도 풀 네임을 알아둔다.
세포 수준
- 바이러스 감염에 대한 세포의 반응은 non-permissive cell과 permissive cell로 나뉜다. 후자는 biosynthetic machinery를 가지므로 viral replicative cycle을 허용한다.
* 일부만 가지는 것은 semi-permissive cell
- viral infection에 여러 종류가 있다. 우선 실패하면 abortive, 성공하면 lytic(세포가 죽음), persistent(세포가 좀비마냥 됨)로 나뉜다. 또 persistent는 chronic, latent(잠복)와 recurrent, transformation(형질전환)으로 나뉜다.
- latent-recurrent infection(잠복-재발 감염)은 HSV나 VZV가 ganglion에 잠복(이 단계에서는 replication이 발생하지 않음)해있다가 다시 말초신경 따라나와서 숙주를 감염시킨다.
세포 병리 기전 (그림으로 암기)
- 세포 단백합성 억제
- 세포 DNA의 억제와 분해
- 세포막 구조변형(당단백 삽입, 합포체 형성)
- 세포골격 구조의 붕괴
- 투과성 증가
- 세포독성
inclusion body (봉입체)
숙주세포 내부에 어수선하게 어질러져 있는 것이다.
- 핵 내 호염기성 : Owl, Cowdry B
- 핵 내 호산성 : Cowdry A
- 세포질 내 호산성 : Negri, Guarnieri
바이러스에 의한 세포 불멸화 기전
1. DNA 합성과 세포성장을 억제하는 기전 제거 : 종양억제단백인 p53과 RB와 결합하는 단백을 통해 세포성장억제 기능 제거
2. 성장촉진유전자 작동 활성화 : HTLV-1, HBV와 HCV, HHV-8이 가진다. VRTGG (Viral DNA integration to cell chromosome, Retroviral oncogene products, Transactivator, Growth&repair may promote mutations that lead to tumor formation, Growth-promoting cytokines encoded by the virus
- V (Viral DNA integration): 바이러스 DNA가 숙주 세포의 염색체 안으로 끼어 들어가면서, 근처에 있는 성장 유전자를 자극합니다.
- R (Retroviral oncogene): 레트로바이러스 자체가 암 유전자(v-onc)를 가지고 있어 세포에 직접 주입합니다.
- T (Transactivator): HTLV-1 같은 바이러스는 숙주 세포의 특정 유전자를 강제로 켜버리는 조절 단백질(Tax 등)을 만듭니다.
- G (Growth & repair): HBV(B형 간염)나 HCV(C형 간염)처럼 만성 염증을 일으키는 경우, 파괴된 세포를 복구하기 위해 세포가 계속 분열하는 과정에서 돌연변이가 일어날 확률이 높아집니다.
- G (Growth-promoting cytokines): 바이러스가 세포 성장 신호 물질(사이토카인)을 직접 만들어 주변 세포들까지 미친 듯이 자라게 합니다.
3. 세포자멸사(apoptosis) 억제 : EBV는 B세포 분열촉진제로서 세포 성장촉진, bcl-2 oncogene 발현을 유도하여 B세포 apoptosis 억제한다. 즉 죽으려는 숙주세포에게 브로콜리(bcl)를 먹여서 살린다.
숙주 수준
- 바이러스 감염은 primary infection, incubation period(잠복기), target tissue replication, 숙주 면역과 전염(contagion)을 거친다.
- CNS로 바이러스가 퍼지는 경로는 neural, olfactory(polio, corona, HSV), hematogenous가 있다.
잠복기
- 인플루엔자, 감기, 모세기관지염, 상기도 막힘증(크룹), 급성 호흡기질환(아데노바이러스) 등 호흡기 바이러스는 일주일 이하로 짧다.
- 단순헤르페스, 소아마비, 천연두 바이러스는 일주일~1달 사이의 잠복기를 갖는다.
- 단핵구증, A형/B형 간염, 광견병, 유두종(사마귀), 사람면역결핍바이러스(후천면역결핍증)은 잠복기가 1달 이상이다. 특히 HIV는 잠복기 1~10년
암기 : 호흡기 바이러스 인감모 상급(인감모 씨가 상급자임)은 이름만 봐도 호흡기 바이러스다. 잠복기가 긴 바이러스는 단AB광유사(단, AB는 광과 유사하다.).
- 수두대상포진(잠복감염)은 바이러스 생산과 발병이 반복되는 아래와 같은 감염 형태를 보인다.
지속감염(persistent infection)을 일으키는 바이러스
- retrovirus(HIV, HTLV 1과 2), hepatitis virus 중 B와 C와 D, herpes(HSV 1과 2, VZV, EBV, cytomegalovirus)
* HIV는 human immunodeficiency virus, HTLV는 human t-cell lymphotropic virus
- adeno, papilloma, rubella, measles, polyoma JC와 BK
암기 : 첫 글자만 따서 RH(BCD)H, APRMP로 외운다. 지속적으로 유행하는 라후후(RHH) 인형 중 버건디(BCD) 색상은 앞으로 많이 팔릴(아프로많팔, APRMP) 것이다. ~>
바이러스 질환의 면역병리 기전 (바이러스에 대항한 숙주 반응)
아래 표에서 면역 병리와 면역 매개체, 예시를 연관지어 기억한다.
- 숙주 조직의 파괴는 주로 antiviral immunity에 의한 hypersensitivity&inflammatory reaction으로 발생한다. (빈대 잡으려다 초가삼간 다 태워먹음)
암기 : 숙주가 길을 가는데(바이러스에 대한 숙주 반응) 독사가 지면에서 출현하면? 통행료 감면해줘야 한다. ~> 독사지면출감면 ~> 이걸로 대분류를 암기하고 소분류까지 알아두는 거는 사이토카인폭풍-APC, T, 사이토카인-호흡기성바이러스 / 면역복합반응-항체보체-HBV, 풍진 / 감염 후기 세포용해-T-외피보유바이러스 3종류를 숙지해둔다.
면역 단계
- innate와 adaptive로 나뉜다. 또 adaptive는 세포성, 체액성(항체)이 있다.
- type1 IFN, NK cell, CTL, antibody 순서로 관여하여 바이러스를 잡는다.
innate immunity
Type1 IFN(alpha, beta), NK cell이 관여한다.
- interferon alpha, beta은 감염된 숙주세포가 내보내는 SOS 신호다. 주변 세포의 antiviral state를 개시한다.
* 이때 antiviral state는 2'5' oligoadenylate synthetase에 의해 활성화된 RNase L에 의해 viral RNA가 절단되고 / protein kinase R에 의해 mRNA 번역이 억제된다. 인터페론은 단백합성을 억제한다.
- NK cell은 타고난 킬러이며 IFN alpha와 IL-12에 의해 개시되어 MHC class 1이 없는, 감염 세포를 죽인다. IFN gamma를 통해 macrophage를 활성시킨다.
- macrophage는 단순히 먹기만 하지 않는다. 감염 세포를 포식하고 cytokine을 분비하며, dendritic cell과 함께 APC(antigen presenting cell)로 기능한다.
adaptive immunity
B cell, CTL(Cytotoxic T Lymphocyte)이 관여한다.
- antibody : free virus를 제거한다. neutralizes extracellular virus by blocking viral attachment proteins; opsonizes virus for phagocytosis; promotes killing of target cell by the complement cascade and ADCC(antigen-dependant cellular cytotoxicity); blocks viremic spread to target tissue; protects mucosal surfaces (by secretory IgA)의 다섯 가지 기전이 있다.
- T cell : virus-producing cell을 제거한다. CD8은 감염 세포 표면의 class 1 MHC에 반응하고 CD4는 APC 표면의 class 2 MHC에 반응한다.
1. 선천면역 (Innate Immunity): "성벽과 24시간 순찰대"
태어날 때부터 가지고 있는 기본적인 방어막입니다. 적이 누구든 상관없이 '우리 편이 아니면' 일단 막고 봅니다.
- 성벽과 대문 (피부, 점막): 일단 물리적으로 못 들어오게 막습니다.
- 일반 순찰경찰 (대식세포, 중성구): 성 안을 돌아다니다가 처음 보는 수상한 놈이 보이면 앞뒤 안 재고 일단 잡아먹거나 공격합니다.
- 경보 시스템 (인터페론): 적이 침투하면 주변에 "비상! 비상!" 하고 사이렌을 울립니다.
- 특징: 반응 속도가 **매우 빠름(즉각적)**이지만, 적의 약점을 정확히 파고드는 정교함은 부족합니다.
2. 후천면역 (Adaptive Immunity): "특수부대와 현상수배 명단"
선천면역이 시간을 버는 동안, 적의 정체를 파악해서 투입되는 **'정예 요원'**들입니다.
- 정보 분석관 (수지상세포): 적의 파편(항원)을 주워다가 특수부대에 가져가서 "이렇게 생긴 놈이 쳐들어왔다"라고 보고합니다.
- 특수부대 (T 세포, B 세포): * CD8+ T 세포 (살상 요원): 범인이 숨어든 가옥(감염된 세포)을 정확히 찾아내어 집째로 폭파해버립니다. (MHC I 검문)
- B 세포 (무기 제작자): 그 적에게만 딱 맞는 미사일인 **'항체'**를 대량 생산해서 원거리 사격을 합니다.
- 기록 보관소 (기억 세포): 한 번 침투한 적의 인상착의를 기록해둡니다. 나중에 같은 놈이 오면 분석 과정 없이 바로 특수부대를 보냅니다. (백신의 원리)
- 특징: 반응하는 데 시간이 걸리지만(며칠~주), 한 번 가동되면 아주 강력하고 정확합니다.
3. 둘의 협동 작전 (면역 반응의 흐름)
바이러스가 몸에 들어오면 이런 순서로 일이 진행됩니다.
- 침투: 바이러스가 성벽을 넘습니다.
- 초동 조치: 선천면역 순찰대(대식세포 등)가 싸우면서 비명을 지릅니다(사이토카인 발생).
- 수사 개시: 정보 분석관이 바이러스 조각을 MHC라는 접시에 담아 특수부대로 달려갑니다.
- 섬멸: 보고를 받은 후천면역 특수부대가 출동해서 바이러스를 완전히 뿌리 뽑습니다.
💡 바이러스의 '면역회피'는 여기서 발생합니다!
바이러스는 이 시스템을 너무 잘 압니다.
- 순찰대(선천면역)가 비명을 못 지르게 입을 막고(인터페론 차단),
- 특수부대(후천면역)가 집을 검사하러 오면 문 밖에서 신분증(MHC I)을 치워버리는 식이죠.
요약: 선천면역은 "누구냐, 일단 정지!" 하는 문지기이고, 후천면역은 "너 3년 전에도 왔던 그놈이구나? 죽어라!" 하는 정밀 타격대입니다.
면역 회피 기전 (바이러스가 회피하는 것)
1. 체액면역반응(항체) 회피 : 잠복감염, 세포융합으로 노출 피하기; 항원 변이로 항체 무력화; 차단항원으로 항체 소모시키기; 보체 분해
2. 인터페론 억제
3. 면역세포(수지상세포, 림프구) 기능 억제
4. 항원제시 억제 : MHC class1 분자 발현 억제
5. 염증 억제 : IL-1, TNF 작용 억제
암기 : 체인면원염(체액성, 인터페론, 면역세포 기능, 항원제시, 염증) 억제한다. 1-항체 반응 회피(헤르페스, 레트로처럼 쏙 숨어서 잠복감염)하거나 항원변이, 차단항원로 항체 소모시킨다. 2-생성(HBV, EBV는 IFN-gamma 억제)과 작용(adeno, HSV)을 모두 억제한다 3-DC, L(HSV는 CD8+ T Lymphocyte 작용을 억제하고 HIV는 CD4+ T lymphocyte와 macrophage를 억제한다.) 기능 억제하거나 면역억제물질을 생성한다.. 4-MHC class 1이 하는 거다. 5-염증은 IL-1, TNF로 개시되므로 이걸 막으면 된다.
항원변이 기전
mutation이 조금씩 일어나(antigenic drift)거나 크게 변화(antigenic shift)하여 항원성 변화
바이러스에 의한 감염질환
감염 경로에 따른 바이러스 예시
- 호흡기 감염에는 coronavirus랑 influenza가 있다. (당연)
- fecal-oral은 소화기니까 norovirus, rotavirus가 있다.
- contact(접촉)에 의한 것은 대충 피부니까 HSV, poxvirus를 떠올린다.
- 수혈을 통해서 HIV, HBV, HCV에 감염될 수 있다.
필수 암기
oral and respiratory
- common cold : rhino, corona, influenza
- pharyngitis : adeno, coxsackie A virus
- croup, tonsillitis, laryngitis, bronchitis (2살 이하) : parainfluenza virus 1
- bronchiolitis : respiratory syncytial(infants), parainfluenza virus 3(infants and children)
- pneumonia : respiratory syncytial (infants), parainfluenza virus (infants), influenza
gastrointestinal
- infants : rotavirus A
- infants, children, adults : noro(norwalk), reo
viral exanthems(발진)
- vesicles(수포) : HSV(herpes simplex) 입 또는 생식기, VZV(varicella-zoster), coxsackie A virus
- papillomas : papillomavirus(warts)
hemorrhagic fevers(출혈열) : hantavirus
기관과 조직 감염
간 : hepatitis B, C, D virus
심장 : Coxsackie B virus
근육 : Coxsackie B virus
분비샘 : cytomegalo, mumps
눈 : adeno
CNS 감염
meningitis : entero, echo, coxsackie, HSV2, mumps
* 바이러스에 의한 CNS 손상도 치명적이지만 무균성 수막염은 후유증이 거의 없다.
encephalitis : HSV1, arboencephalitis viruses
transmitted in blood : free virus가 혈액 내에 그냥 있거나, macrophage나 림프구에 있다가 전파된다. 수혈에 의해 전파되는 HBV HCV HIV가 해당한다.
sexually transmitted : HPV(human papillomavirus), HSV, cytomegalovirus, HPV B/C/D, retrovirus 중 HIV와 HTLV 1
수혈과 장기이식(transfusion, transplantation) : HBV, HCV, HIV
anthropods, animals : togaviridae, flaviviridae, bunyaviridae는 새나 동물 숙주(reservoir)에서 모기, 진드기 등 매개체(vector)로 전달되고 사람에게 감염된다. arena, hanta, rhabdo는 감염동물의 침, 대소변으로 감염되거나 개한테 물려서 감염되기도 한다.
choronic infection
- 잠복 감염 : DNA virus 중 parvo와 pox 제외, retroviruses
- 만성 감염 : CMV, HSV, hepatitis B/C/D virus, retroviruses
암기 : 만만한 4명의 히로키 씨 ~> 만성 4HRC
- 암 발병 : HBV, HCV, EBV(ebstein-barr), HHV-8(human herpes virus), HPV, HTLV-1
암기 : 암? 흐흐흐흐흐 하다가 익 하고 간다. ~> HHHHHE. 여기에 더해 BC E 8P1(비켜 이 팔)을 조합해서 생각해준다.
- 각 바이러스가 일으키는 암 : HBV와 HCV는 hepatocellular carcinoma(간염 바이러스니까) / EBV는 Burkitt's lymphoma(B니까) / HHV-8은 Kaposi's sarcoma / HPV는 5와 8이 CSCC-cutaneous squamous cell carcinoma; 16, 18, others가 genital carcinoma / HTLV-1은 T니까 adult T cell leukemia
주산기 감염(perinatal viral infection) - 8개
rubella, CMV, HSV, VZV, HBV, entero, HIV, parvovirus B19
* 이 중에서 cytomegalovirus 증후군이 가장 많이 발생한다. (거대하니까)
암기 : 주산 대회가 열렸다. 루거(루벨라, 거대세포)홀에서 간단(simplex)하게 안면(안-entero, 면-면역결핍)을 트고 서로 바보(VZV, HBV, Parvovirus B19 모두 'ㅂ' 발음)라고 놀렸다.
ㅇㅇ
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