[면역학] 림프구 수용체 유전자의 구성과 발현

1. 림프구 수용체 유전자 구성과 발현 : 유전자 분절과 재조합을 거친다.

2. 다양한 항체 생성 : 조합, 접합, 사슬, 성숙 과정 돌연변이의 4가지 기전

3. 대립형질 배제는 림프구가 한 대립유전자에 의해서만 수용체를 만드는 것이고, 친화력 성숙은 면역반응이 진행될수록 친화도가 증가하고 해리상수가 낮아지는 것이다.

 

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림프구 수용체 유전자의 구성과 발현

핵심 요약 (Executive Summary)

적응면역계가 다양한 외부 항원에 대응하기 위해 림프구 수용체 유전자를 어떻게 구성하고 발현하는지에 대한 핵심 내용을 요약한다.

• 항체 다양성의 역설: 인간 게놈의 유전자는 약 2만여 개에 불과하나, 항체는 10^7 \sim 10^{11} 종류의 특이성을 가질 수 있다. 이는 유전자가 완성된 형태가 아닌 V, D, J 유전자 분절 형태로 존재하며, 림프구 발달 과정에서 **유전자 재조합(Somatic Recombination)**을 거치기 때문에 가능하다.
• 유전자 재조합 기전: 중쇄(Heavy chain)는 V-D-J, 경쇄(Light chain)는 V-J 재조합을 거친다. 이 과정은 RAG1/2 단백질, RSS(재조합 신호 서열), 12/23 규칙 등에 의해 정밀하게 제어되며, 접합 부위의 염기 추가 및 삭제를 통해 다양성이 더욱 극대화된다.
• 림프구 성숙과 발현: B 세포는 골수에서 성숙하며 단계별로 다른 형태의 면역글로불린을 발현한다. 미감작 B 세포(Naïve B cell)는 대안적 이어맞추기(Alternative splicing)를 통해 IgM과 IgD를 동시에 발현하며, 항원 자극 후 형질세포로 분화하여 항체를 분비한다.
• T 림프구의 특성: T 세포 수용체(TCR) 역시 유전자 재조합을 통해 형성되며, MHC 분자에 결합된 항원만을 인식하는 MHC 제한성(MHC restriction)을 가진다.

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1. 항체 다양성의 유전적 원리

1.1 항체 다양성의 퍼즐

• 인간 게놈: 약 2만여 개의 유전자 존재.
• 항체 특이성: 10^7 \sim 10^{11} 종류의 다양한 항체 생성 가능.
• 해결 전략: 항원 수용체 유전자는 배선(Germline) 상태에서 완성된 형태가 아니라 여러 개의 V(Variable), D(Diversity), J(Joining) 유전자 분절로 나뉘어 존재하며, 림프구 발달 과정 중 체세포 재조합(somatic recombination)을 통해 조합된다.

1.2 주요 가설 및 원리

• 배선 이론 vs 체세포 과돌연변이 이론: Dreyer와 Bennett은 배선 유전체에 불변(C) 부위 유전자는 하나지만 가변(V) 부위 유전자는 많이 존재하며, 이들이 결합하여 다양한 레퍼토리를 형성한다고 제안했다.
• 유전자 재조합 발생 장소: B 세포는 골수(Bone marrow), T 세포는 가슴샘(Thymus)에서 일어난다.

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2. 항체(면역글로불린)의 구조와 유전자 구성

2.1 항체 분자의 기본 구조

• 구성: 2개의 동일한 중쇄(Heavy chain)와 2개의 동일한 경쇄(Light chain)가 이황화 결합(Disulfide bond)으로 연결됨.
• 도메인: 약 110개의 아미노산 잔기로 구성된 면역글로불린 도메인이 반복되며, 가변 부위(V region)와 불변 부위(C region)로 나뉜다.
• 경쇄 종류: \kappa(60%), \lambda(40%).
• 중쇄 이소형(Isotypes): \mu, \delta, \gamma, \epsilon, \alpha (IgM, IgD, IgG, IgE, IgA 결정).

2.2 인간 면역글로불린 유전자 자리(Loci)

유전자계	염색체 위치	구성 요소
중쇄 (Heavy chain)	14번 염색체	V, D, J, C 분절 (C\mu, C\delta, C\gamma \dots)
경쇄 \kappa (Light chain \kappa)	2번 염색체	V, J, C 분절 (1개의 C\kappa)
경쇄 \lambda (Light chain \lambda)	22번 염색체	V, J, C 분절 (4개의 기능성 C\lambda)

- 중쇄 가변부위는 V, D, J로 구성; 경쇄 가면부위는 V, J로 구성된다.

- 중 14 VDJ ~> 14살은 중1이고 김대중과 버벌진트를 아는 나이다.

- kappa 2와 lambda 22는 D segment가 없음 ~> 카이와 라미미는 버벌진트만 안다.

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3. 항원 수용체 유전자 재조합 기전

3.1 가변 부위 유전자 재조합 과정

• 중쇄: D-J 재조합이 먼저 일어난 후, VH가 D-J와 결합한다 (V-D-J). 중쇄의 경우 역사적으로 김대중(DJ)이 먼저였고 그 다음 버벌진트(V)가 활동했다.
• 경쇄: VL과 JL이 직접 결합한다 (V-J).
• RSS (Recombination Signal Sequence 재조합 신호 서열): 재조합이 일어나는 위치를 표시하는 특정 DNA 서열.
  • 구성: Heptamer(7) - Spacer(12 또는 23bp) - Nonamer(9). HSN(호산나)에 해당한다. 그리고 가운데 S는 spacer로 12/23 규칙을 만족해야 한다.
  • 12/23 규칙: 12bp 스페이서를 가진 RSS는 반드시 23bp 스페이서를 가진 RSS와만 결합할 수 있다.

3.2 재조합 관련 주요 단백질

• RAG1/2 (Recombination Activating Gene 재조합 활성 유전자): DNA를 인식하고 절단하는 핵심 효소 복합체.
• TdT (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase): 중쇄 연결 부위에 무작위로 뉴클레오티드(N 염기)를 첨가하여 다양성을 증가시킴.
• Artemis: DNA-PKcs에 의해 인산화(활성화)되어 DNA 헤어핀 구조를 연다. 림프-비특이 단백질이다.
• Ku70/80, DNA-PK, DNA Ligase IV: 절단된 DNA 말단을 수선하고 연결한다.

3.3 다양성 형성 기전 요약

1. 배선 유전자 분절의 다양한 조합: 다수의 V, D, J 분절 사용.
2. 조합적 다양성: 중쇄와 경쇄의 결합 조합 (2.3 \times 10^6 이상).
3. 접합부 다양성 (Junctional Diversity):
   • P 염기 첨가: DNA 헤어핀 비대칭 절단으로 발생.
   • N 염기 첨가: TdT에 의한 무작위 염기 추가.
   • Exonuclease trimming: 연결 부위의 뉴클레오티드 손실.

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4. B 세포 및 T 세포의 발달과 발현

4.1 B 세포 성숙 단계별 면역글로불린 발현

• Stem cell: 발현 없음.
• Pre-B cell: 세포질 내 \mu 중쇄 및 pre-B 수용체 발현.
• Immature B cell: 막 부착형 IgM(mIgM) 발현.
• Mature B cell: 막 부착형 IgM 및 IgD 동시 발현 (대안적 이어맞추기 결과).
• Activated B cell: 항체 분비 시작, 이소형 전환(Isotype switching), 친화력 성숙(Affinity maturation) 발생.
• Plasma cell: 고율의 항체 분비, 막 부착형 Ig는 거의 없음.

4.2 BCR 복합체

• 구성: 막 부착형 면역글로불린(mIg) + Ig\alpha/Ig\beta 이합체.
• 기능: Ig\alpha와 Ig\beta는 ITAM 구조를 가지고 있어 신호 전달을 매개한다.

4.3 T 림프구와 TCR

• TCR 구조: \alpha 사슬과 \beta 사슬로 구성된 이합체.
• MHC 제한성:
  • 조력 T 세포 (T_H, CD4+): 제 2형 MHC 분자와 결합된 항원 인지.
  • 세포독성 T 세포 (T_C, CD8+): 제 1형 MHC 분자와 결합된 항원 인지.
• 기능: 사이토카인 분비(T_H), 감염세포 사멸(T_C), 면역반응 조절 및 관용 유지(T_{reg}).

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5. 학습 성과 및 시험 준비 지침

5.1 주요 학습 목표

• 림프구 수용체의 유전자 구성과 발현 기전 설명.
• 다양한 항체 생성 기전(재조합, 염기 첨가 등) 이해.
• 주요 용어: 대립형질 배제(Allelic exclusion), 친화력 성숙(Affinity maturation)